人类基因组计划的反思:研究最广泛的基因,也许并不是最重要的!

距2003年人类基因组计划的测序工作完成，已经15个年头，但吸引了最多的关注和资金投入的，其实还是在人类基因组计划之前就确定的那些基因……“贫富不均”现象，不只存在于人类社会中，在基因研究中，也有！

早在2000年，一群“微醺”的遗传学家就开玩笑地设立了赌约——来猜测一旦完成全基因组测序，人类基因组究竟包含多少基因？

有超过460人下了赌注，到2003年人类基因组计划完成时，我们发现最终胜出的是最低的猜测数值——25 947。

15年后，人类基因的确切数量仍存在争议，估计范围值约为19 000至22 000。不管真正的数量是多少，很显然，许多基因在很大程度上是未知的。

当下研究着的基因，都值得研究吗？

自2003年以来，一些研究人员已经注意到，科学家倾向于研究那些已经被充分研究过的基因，但这些受青睐的基因不一定是最具生物学意义的。“富者更富”的规则似乎在基因中也同样适用——知名度较高的基因受到越来越多的重视。

研究最广泛的基因，也许并不是最重要的！来自美国西北大学的托马斯•斯托格（Thomas Stoeger）在一项新研究表明，在过去的二十年里，这种趋势一直没有改变。

目光放在已知基因上，阻碍了新基因研究的步伐！不妙的是，早在1991年已知的16%的基因仍然占据2015年所有生物医学论文的半壁江山。相比之下，最近发现的基因却愈加鲜为人知，27%的基因从来都不是科学论文的重点。根据目前的趋势，斯托格估计，至少再需要50年的时间，才能把每个基因的特征都做出最基本的描述，更不用说完全理解了。

我们对多数的基因仍然知之甚少

华盛顿大学的杰伊•沙德（Jay Shendure）说：“我觉得这令人很沮丧，也很震惊——在人类基因组计划研究完成的15年后，我们对多数的基因仍然知之甚少。在一个资源有限的世界里，虽说在每个基因上投入同样的努力没有意义，但很明显，目前的研究分配存在问题。”

斯托格做了项有趣的工作：他花费数年时间整理了几十个关于每个已知基因的数据库的信息，通过使用机器学习工具，他可以仅凭15个特征就能准确地预测出关于一个特定基因已经发表了多少篇论文。

• 这些“十分保守”的特征中有一些——关于基因突变的频率，或者基因丢失引发的负面影响——确实十分重要，并且揭示了与人类疾病的相关性。它们是科学家们应该关注的特征。

• 但是另一些特征——比如基因的大小、活跃性，在哪种组织中比较活跃，是否产生分泌蛋白，这些蛋白质是否溶于水，等等——反映了基因对实验的顺从程度。

斯托格的工作引人深思，“一条龙”的研究模式是否有必要？

当然也有一种可能，科学家已经确定了所有真正重要的基因，并且正在适当地分配他们的精力，我们的担心是没必要的。

例如，有很好的理由解释为什么p53是最受关注的人类基因：它保护我们的细胞不受癌症影响，而它本身在一半的肿瘤中会发生突变。的确，科学家们正在研究一些非常重要的基因。

“明星”基因需要研究，但是对他们的关注可能太多了！

斯托格在大型研究中发现，在更广泛的意义上来讲——与最不受关注的基因相比，最受关注的基因与疾病有关联的可能性要高出3～5倍，或者当它们突变时，就会造成严重破坏。

对，他们的确需要更多的研究！但问题是，这些明星基因比被忽视的基因获得的关注要多8 000倍。

斯托格表示，科学家们确实倾向于研究重要的基因，但总体上说对基因的研究关注太不成比例了。

“富者更富”，基因研究中怎么会出现这样的现象呢？

一定程度上，要研究一些前人未曾研究过的东西，本身就存在着巨大的障碍。例如，一名研究人员可能会花费数年时间，试图设计出一组敲除某个基因的实验室啮齿动物，他们可能会制造定制抗体或其他化学试剂来帮助追踪或观察这个基因——这一切都需要时间、资金和精力。

很多研究人员都是这样：如果发现一个重要的基因，那么整个职业生涯都在研究它。但如果研究的基因最终被证明不重要呢？会怎么样？

斯托格指出，在过去的二十年里，也有一些初级研究人员将注意力集中在最不受关注的基因上，最终他们成功运行自己实验室的可能性降低了一半。

他说：“这些人被排挤出了生物医学研究界，因此，科学家们几乎不会选择运用实验室大量资源去探索一些以前不为人知的生物学领域。”

研究者指出，将研究的不平衡性归咎于美国国立卫生研究院（NIH）的资金消减，这迫使科学家们不得不去竞争越来越少的资助金，并促使他们从事“更安全”的研究。他说：“当资源停止增长时，整个系统就会告诉人们不要冒险。”

知“错”能改吗？

针对如此现状，NIH难道没有任何举措？NIH确实有一些资助，旨在促进创新的、探索性的、高风险的研究，但即便如此，这些研究最终也同样增加了不平衡性——其中一半的论文仍然集中在那5%的已得到充分研究的基因上。

那新的领域是否会不一样？事实上，即使是像CRISPR（基因编辑技术）这样可能改变游戏规则的技术，也几乎没有改变基因研究的不平衡状况。阿马拉尔说：“你得到了新的研究工具，但最终还是用来研究之前的同一组基因。”

有没有被忽略的基因荣升为“明星”基因？在过去的十年里，只有6个基因摆脱了默默无闻的状态，变得越来越受关注，这主要是因为研究人员最近意识到它们在医学上的重要性。

• 例如，C9Orf72最近被确认为与两种神经退行性疾病有关——额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化（ALS）；

• 再如，IDH1在脑癌中经常发生突变。SAMHD1保护某些细胞不受艾滋病毒感染。

沙德说：“很显然，如果有足够的动力，得到关注的基因数量就会越来越多，但我仍然期待会有更多的例外。我们并不是想要平均化地关注每个基因，但是对于基因生物学，我们确实希望能够有更广泛而深入的研究——有些基因显然值得更多的关注。”

该怎么办？

具体怎么做？斯托格等研究人员列出了两点建议：

• 斯托格等研究人员已经建立了一个关于基因的愿望清单，根据他们的数据，这些基因应该更容易用现代方法进行研究，而且可能是值得关注的。

• 像NIH这样的机构应该设立专项拨款，鼓励青年科学家从事新的、不可预测的研究，而且至关重要的是，为他们提供足够年限的资金，以抵消进行这类研究的最初风险。

负责这项新研究的路易斯•阿马拉尔（Luis Amaral）说：“如果我们不采取有针对性的方法来激励人们去研究那些未曾被研究过的基因，那么整个研究系统将不会改变。”

斯坦福大学的普维斯•哈塔里（Purvesh Khatri ）补充说：“斯托格和阿马拉尔做得非常出色，全面分析了很多重要基因被忽视的原因，这些研究结果意义非凡，它凸显了改变人类生物学研究方式的必要性。”

资料来源：

The Genes That Never Go Out of Style