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从“诸热瞀瘛，皆属于火”探微CAR⁃T相关毒性反应的中医病机与辨治

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导读	本文从“诸热瞀瘛，皆属于火”这一病机出发，系统阐释了CAR-T疗法相关反应——CRS与ICANS的中医病因病机与辨治体系。

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法是一种基于基因工程技术的革新性免疫治疗方法，其核心策略是先在体外对患者 T 细胞进行基因修饰，赋予其配备识别特定癌症抗原的嵌合抗原受体（CAR），重编程成为具有强大抗肿瘤活性的 CAR-T，经体外扩增及功能鉴定后回输患者体内，这些 CAR-T 能特异性地识别并清除表达相应抗原的肿瘤细胞，从而发挥治疗恶性肿瘤的作用。然而，这种创新性的“活药物”治疗手段可导致多达 1/3 的患者在接受 CAR-T治疗后发生与诱导强大的免疫效应反应直接相关的显著毒性不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等，这对 CAR-T治疗的广泛应用构成了巨大挑战。因此，如何在维持 CAR-T 疗法抗肿瘤效能的同时，有效调控并减轻相关并发症毒性并降低其发病率，已成为当前CAR-T 治疗领域亟待攻克的重大临床难题。《素问·至真要大论》所载“病机十九条”，是中医学辨证论治之精髓，集中反映了中医对疾病发生、发展、变化及转归的深刻认识。该理论体系从病因（六淫）、病位（五脏）、病势（上下）等多角度对疾病进行辨证分析，为临床辨证提供重要依据。CAR-T 疗法是现代医学的重大进展，然而其相关毒性反应如 CRS、ICANS 所出现的发热、昏迷、呼吸困难、惊厥、癫痫等临床表现，可归属于中医学“诸热瞀瘛”范畴，根据《内经》“诸热瞀瘛，皆属于火”，此类证候多责之于火邪内扰、神明被蒙、筋脉失和之病机。基于此，本文首先梳理总结 CAR-T 疗法相关毒性反应的现代医学发病机制，进而基于“诸热瞀瘛，皆属于火”这一中医理论，深入剖析 CAR-T 疗法毒性反应可能对应的中医病因病机，最后推演出中医药在防治此病证中的可行性，以期为丰富 CAR-T疗法毒性反应的中医药防治思路提供理论依据。

1.1 CRS

CRS又称细胞因子风暴（CS）或细胞因子风暴综合征（CSS），是CAR-T疗法中最常见、临床表现最为突出的急性毒性反应，也可见于其他类型的免疫细胞治疗或某些严重感染后。研究发现，CAR-T治疗相关CRS的发生率在 58%~93%，且多发生于CAR-T回输后的第1~3周。其早期临床表现常以发热、寒战、精神不振、肌肉关节酸痛、呕吐、腹泻等为主，随着病情进展，可进一步出现呼吸困难、低血压等严重症状，重症者甚至并发多器官功能障碍，危及生命。

目前，CAR-T相关CRS的发病机制尚未完全阐明，现有研究多集中于免疫细胞的过度激活、细胞因子的级联释放、血管内皮细胞功能紊乱以及遗传特异性等因素的共同作用。具体而言，CAR-T回输后，通过识别并结合肿瘤相关抗原，被激活并大量增殖，触发一系列细胞因子的释放；活化的免疫细胞又进一步释放肿瘤坏死因子、白介素（IL）、干扰素等炎性介质，形成CS。这种高水平的炎性环境不仅加剧全身炎症反应与促进血管通透性增加，也可能因CAR-T的“脱靶效应”，误伤表达相同抗原的正常细胞或组织器官，最终导致多器官功能损害，甚至导致死亡。此外，细胞因子基因的多态性也被认为与细胞因子高水平释放及CRS发生风险增加相关。在治疗方面，目前现代医学主要采取对症支持治疗，并联合细胞因子拮抗剂（如托珠单抗）、糖皮质激素，或在必要时进行血液滤过与持续肾脏替代治疗等手段。然而，现有疗法临床效果不一，部分患者反应不佳，总体疗效仍有提升空间。

1.2 ICANS

ICANS又称为CAR-T相关脑病综合征（CRES），是CAR-T治疗相关的神经系统毒性并发症，其发生率为20%~60%，超过1/3患者可以达到3级或更高级别的神经毒性，好发于CAR-T治疗后的第1周或者第3~4周，常单独或伴随CRS出现。ICANS的临床表现以中毒性脑病为特征，轻者表现为注意力减弱、失语，重者出现谵妄、嗜睡、认知功能受损、震颤、癫痫、精神错乱等。

从发病过程看，多数ICANS患者在出现神经毒性前已发生CRS，提示CRS可视为ICANS的“启动事件”。因此，现有研究普遍认为ICANS的发病机制与CRS具有相似性，均涉及治疗后T细胞及其他免疫细胞的过度激活，引发细胞因子大量释放，进而导致血管内皮细胞活化、毛细血管渗漏与血脑屏障破坏，使炎症介质转运并积聚于脑脊液（CSF）和中枢神经系统（CNS）组织中，造成神经细胞损伤和功能障碍。此外，细胞因子还能引起N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂谷氨酸和喹啉酸的释放，引发兴奋性毒性反应，这可能是ICANS患者出现肌阵挛与惊厥发作的重要机制。另有研究发现，并发神经毒性患者的CSF中CAR-T数量显著增加，提示ICANS亦可能与CAR-T的非肿瘤靶向毒性直接作用于脑细胞、损伤CNS组织相关。目前，现代医学对ICANS尚缺乏特异性治疗方法，临床多采用糖皮质激素和IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）进行预防性干预，以期降低其发生率，然而其疗效仍有待进一步验证。

“诸热瞀瘛，皆属于火”出自“病机十九条”之第5条，高度概括了一类以热象与神志、筋脉异常为主症的火证病机。“热”，此处泛指发热、身热等热象，为火盛于外之征。“瞀”涵义丰富，历代医家所释不一，主要可分为4类：一为满闷，《素问·气交变大论》言“民病肩背瞀重”，王冰《重广补注黄帝内经素问》注“瞀，谓闷也”，意为闷重；二为心绪烦乱，如丹波元简《素问识》引《楚辞》注曰“瞀，烦乱也”，意为心烦意乱；三为神机昏昧，《灵枢·经脉》云“甚则交两手而瞀”，刘完素谓之昏也，如酒醉而心火热甚，神浊昧而瞀昏，意为眩昏不明；四为视物昏花，如《经络全书》载“瞀，目不明也”，意为眼花、视物不清。综上，“瞀”概括了火邪扰神、蒙蔽清阳所致的一组神志与清窍症状。“瘛”，指筋脉拘急、手足抽搐之症，如《素问·玉机真脏论》言“病筋脉相引而急，病名曰瘛”，《素问吴注》言“瘛，手足抽掣而动也”，属风动之象，多由火灼阴津、筋脉失养或热极生风所致。“火”，在此有虚实之别。李中梓于《内经知要》中指出，“邪热伤神则瞀，亢阳伤血则瘛，虽皆属火，亦有虚实之分”。实火多由外感邪热，或五志过极化火；虚火常因阴液亏耗，虚阳亢动。临证须审其来源，辨其虚实。文中“诸”“皆”二字，乃古人举要之言，意为“大多”“多是”，并非一概而论，提示医者在运用时需结合具体脉证，审机求属，不可执一。该条病机大意为：凡见身体发热，并伴神志昏蒙、心烦闷乱、视物昏花，以及筋脉抽搐等症状者，多责之于火邪为病。热者火之渐，火为热之极，火盛则外现身热；心藏神，主神明，火热上炎，扰乱神明，则见神识昏蒙、心中闷窒、烦躁；火邪灼伤阴血，筋脉失于濡润，则见肢体抽搐。该条文从火热立论，将“热”“瞀”“瘛”三者统一于“火”之病机下，提示此类病证热盛、神扰、风动3个层面的发展过程，充分体现了中医“审证求因”“从症识机”的辨证思维，对临床辨识与治疗外感内伤之火热病证具有重要的指导意义。

揆诸CAR-T疗法相关毒性反应之中医病因病机及辨证论治前，当先厘清CAR-T疗法发挥抗肿瘤作用的中医机制。现代研究认为，识别和清除突变的癌细胞主要依靠机体免疫系统的监视功能。从中医学角度，夫癌瘤之成，乃因患者素体正气亏虚，脏腑失调，邪毒深伏，渐成积结，而机体之免疫监视功能实与中医“正气”抗邪之机同理。迥异于传统中医药治疗癌瘤的“带瘤生存”之缓攻策略，CAR-T疗法药性峻猛，从四气五味考之，其性属温热、味属辛甘。立法取义，撷取身负卫戍之职的T细胞，施以基因修饰以壮其蠲邪之力，令其能精准识别瘤毒并攻伐之，且在理想情况下，CAR-T尚可形成记忆表型，在组织中存续数载，持续发挥抑瘤之效。此过程虽有扶助“正气”以抗邪之意，但经基因工程编辑修饰并回输体内的T细胞已失其本真，迥异于自体之性，而脏腑亦无自主修饰之能，故其祛邪实乃借峻热之性以达攻伐之效，而非培育正气之为。又因CAR-T所携外源序列颇具免疫原性，回输之后易激扰机体，故CAR-T兼具“外邪”入侵之属性。

根据CRS与ICANS的临床表现，可将其归为中医学“热病”“谵妄”“痉病”“癫证”等范畴。发热常为CRS发病之标志与首发征象，其火热病机可从多源辨析：一者，CAR-T疗法性属温热，激惹瘤毒，邪正剧争，阳热亢盛，此即《证治汇补》所谓“气本属阳，亢则成火，气有余便是火也”；二者，CAR-T疗法助阳过亢，耗伤阴津，阴虚不能制阳，则虚热（火）内生；三者，癌瘤日久，气血郁遏，血瘀津停，郁久化火，亦成火邪。又因CAR-T本身兼具“外邪”之性，癌病患者素体正气亏耗，脏腑虚损，阴阳失调，热邪乘虚入里，正虚毒恋，外毒与内毒胶结，互化火热，此“诸热”之所生也。脑为奇恒之腑，元神寄居之所，火热炎上，冲逆巅顶，热扰清空，神明失主；或瘤毒久羁，煎灼津液，炼津为痰，痰火互结，上蒙清窍，遂致神昏谵妄，此“瞀”之所形也。火热燔灼，耗气伤阴，气血津液俱损，筋脉失于濡养，则拘急抽掣而瘛疭频作，此“瘛”之所成也。综上，CAR-T疗法毒性反应之核心病机总属火热为患，或实火亢盛，或虚火内灼，或虚实夹杂，正气亏虚为内因根基，热、瞀、瘛三症相兼，呈现由气及血、由腑入脏、由经络及脑府之动态传变过程。

4.1 火热直入营血，治重清营凉血解毒

如前所述，CAR-T疗法既具“外邪”入侵之性，又挟辛温峻烈之气，其致病常不经卫气分羁留，直捣营血之深途。盖因癌病患者本有正气亏耗、营阴不足之内因，热邪乘虚内陷，迅即灼伤营阴，扰乱血分，发为高热如焚、躁扰不宁、渴欲饮冷、舌绛、脉数等一派热炽营血之危候。此证凶险，传变迅速，用药当果断迅捷，直捣病所，务使猖獗之火热得以及时清解，方可保营阴不伤，元神得安。故治疗当宗《素问·至真要大论》“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦”之古训，急予咸寒直折、甘苦相济之法，方取清营汤、犀角地黄汤等。清营汤主清营分之热毒，护阴液以存正气；犀角地黄汤专解血分之瘀热，宁血络以止妄行。急性高热期表现为发热、口渴、尿黄等症状时，可予以咸寒之品，如犀角（今以水牛角代替），性味咸寒，专入血分，能直清营血之实火，凉血解毒于顷刻。然火热内炽，已呈燎原之势，单恃咸寒犹恐力有不逮，必佐以甘苦之味：甘药如生地黄、玄参之属，滋营阴以制阳亢，且能缓和CAR-T疗法之峻烈之性；苦药如黄连、黄芩之辈，泻心火而燥内湿，兼解瘤毒之胶结。此整合《医学原理治火大法》中“凡实火可泻，如芩、连解之类”之旨，咸寒与甘苦相配，则清滋并举、攻补兼施。临证可参入金银花、连翘以轻清宣透，佐助透热转气；牡丹皮、赤芍凉血活血，以防热与血结。此诸药皆具清热解毒、凉血散瘀之功，能清剿燔灼之邪火，匡复受损之营阴。现代研究亦佐证，金银花提取物能增强 CAR-T的细胞体外肿瘤杀伤能力，而由黄芪、当归、金银花、蜈蚣、甘草组成的验方不仅能提高CD19 CAR-T疗法在淋巴瘤小鼠中的抗肿瘤作用，还能降低其潜在的炎症风险，与中医“清补兼施”之理念相合。

4.2 火热上扰心神，治重镇惊开窍安神

火性炎上，其势急迫，最易冲逆巅顶，上扰清空。CAR-T之火热毒邪若不得及时清解，常循经上窜，直犯心包，扰动神明，发为心烦懊憹、神识昏蒙、谵语狂躁之“瞀”证。此时病机已由气分深入营血，由脏腑窜及膜原，甚者内陷足厥阴肝经，引动肝风，成痉成厥，故急当治其标，立法以清热泻火、镇惊安神、醒脑开窍为主，可选用安宫牛黄丸、紫雪丹、至宝丹，针药并施，顿挫病势。临证须细审昏迷深浅、抽搐轻重、热毒之微甚，择方进退。安宫牛黄丸最宜于急性期高热、神昏之重症，此丸集犀角、牛黄、麝香之大成，咸寒芳香，能“补心体、通心用、除邪秽、解热结”，直清包络之痰热，开窍醒神于顷刻。凡CAR-T治疗后暴发高热、神识昏愦、舌绛脉数者，当急投此丸，研末鼻饲，以图转机。紫雪丹擅治痉厥并见之危候，方中石膏、寒水石大清六经之火热，羚羊角平肝息风以解痉，诸香药化浊开窍。诚如吴鞠通所言“诸香化秽浊……使神明不致坐困于浊邪而终不克复其明也”，用于高热不退、躁扰抽搐、谵语神昏者，可镇惊安神、止痉开窍。至宝丹长于痰浊蒙闭之深昏，方中安息香、琥珀、玳瑁辟秽化浊、清热解毒，“能祛阴起阳，玄展神明”。若见神昏深重、喉中痰鸣、舌苔浊腻者，此痰热闭窍之候，当以至宝丹化浊开窍为要。此三方皆为救急之品，中病即止，不可过剂，以防芳香耗气、寒凉伤阳。针灸治疗火热所致发热、神昏之证，自古便有回阳救逆、开窍醒神之功。高热炽盛者，可遵《素问·刺热论》“热则疾之”之训，取手阳明经合谷、曲池以泄肌表之热，取手厥阴经内关以清包络之火，取足太阳经委中以清血分之热。并依“荥主身热”之旨，辨证选取十二经荥穴，如肺热取鱼际、心热取少府等，分经论治，引热下行。神昏谵妄者，当急取水沟、百会、素髎等督脉要穴，以醒脑调神；更刺十宣、十二井穴泻血，直折火势，启闭开窍。然针刺救急，首重“守神”，施术当轻快精准，务使患者神气得复；次须“观其脉证”，若脉微欲绝、冷汗淋漓者，此非纯实热证，当谨防虚脱，不可妄用泻法。针药相济，灵活变通，审机求治。

4.3 火热内耗阴津，治重养阴增液舒筋

火邪之害，其性燔灼急迫，久羁不去必劫夺阴津，此在癌病患者尤为显彰。盖患者瘤疾日久，本已耗伤气血，戕伐脏腑，阴阳失衡；复经CAR-T疗法辛温峻药激扰，内外合邪，火势鸱张，阴液愈耗。阴亏则水不制火，虚火内生；津伤则筋脉失濡，虚风暗动。肝藏血而主筋，为风木之脏，全赖阴血濡养以制其刚燥之性。若火热煎熬，肝血亏虚，筋膜干涩，则瘛疭抽搐之证作矣。此系由实转虚、由热生风之病理转归，治之非独清泻可解，若徒恃寒凉，不惟阴液难复，反有冰伏邪气、遏伤生机之弊。因此，当宗《内经》“壮水之主，以制阳光”之旨，养阴增液以治本，凉肝息风以治标。方药首选羚角钩藤汤，以凉肝息风、养阴舒筋：以羚羊角、钩藤为君，直凉肝木之亢阳；配生地黄、白芍、甘草为臣，酸甘化阴，滋液柔筋；佐茯神宁心安神，桑叶、菊花清宣透热。全方清滋并举，标本兼顾，于养阴之中寓息风止痉之效，最宜于火盛伤阴、虚风内动之候。若阴伤较甚，佐以酸收之品如五味子、乌梅等，既能敛阴生津，又可防正气散越，且能监制CAR-T辛散之性。此取“酸苦涌泄为阴”之意，使火热得降而阴液得守。除内服汤药外，还可以针刺施治，选穴方面可循“上病下取”“滋水涵木”之经旨。肢体抽搐者，取肝之原穴太冲、肝之络穴蠡沟，以镇惊息风、疏肝通络，两穴相配可平息扰动之风阳；阴液亏虚者，取肾之原穴太溪、肝脾肾三经交会穴三阴交等，以养阴增液、统筹三阴虚损，多穴相合，可增液润燥、舒筋缓急，深合“滋水涵木”之图，使阴液得充而筋膜自舒，抽搐自止；高热不退者，取曲池、合谷以泄热；神昏烦躁者，取内关、神门以安神。

4.4 临证灵活机变，兼顾健脾疏肝理气

CAR-T疗法其性悍烈，乃攻伐之举，虽旨在荡涤瘤毒，但亦有部分“外邪”之性。《素问·五常政大论》言“大毒治病，十去其六”，过用必伤正气。癌瘤患者本即正气亏虚之体，经此攻伐后，阳气亦因邪毒、药毒之攻伐而受损，阳气一伤，尤以中焦脾土之阳为首，脾失健运，胃失受纳，故临床常见神疲乏力、少气懒言、纳呆便溏等脾气亏虚之象。盖脾胃为气血生化之源、气机升降之枢机，《脾胃论》言：“内伤脾胃，百病由生。”脾胃虚弱则后天生化无权，正气难复，邪气易恋，致病情迁延或复发。故治疗时切勿囿于清热攻邪，需全程顾护脾胃，防微杜渐，当以益气健脾、温中助运之法，可视其轻重缓急择四君子汤、补中益气汤等甘温之剂加减，培补中州以资化源，助正气以托邪外出。此外，癌病患者病程绵长，情志不畅而肝气郁结者十之八九。肝主疏泄，调畅气机，肝木失于疏泄，横逆犯脾，进一步加重脾胃虚弱；气机失畅，郁久易化火生风，与CAR-T疗法之内生火热同气相求，加剧“瞀”“瘛”之证，故在滋养肝阴、清热息风之余，应当疏肝解郁、调畅气机，可配伍逍遥散、柴胡疏肝散之类，疏肝解郁、健脾理气，使脾土得健，肝木得疏，中焦气机斡旋，则气血生化有源，正气得以扶助，亦能托邪外出，此皆“治未病”“整体调摄”之要义，不可不察。

综上所述，CAR-T疗法虽属现代医学之创新，但在降低其高发的毒副反应方面仍需不断探索与改进。目前与CAR-T治疗相关的中医理论和临床试验相对较少，本文从“诸热瞀瘛，皆属于火”这一病机出发，系统阐释了CAR-T疗法相关反应——CRS与ICANS的中医病因病机与辨治体系。CAR-T疗法可直捣癌巢，确有蠲邪之功，然其药性辛温悍烈，兼具“外邪”与“峻药”双重属性，激惹瘤毒后引发邪正剧争，易致火毒内蕴、燔灼营血、冲逆心神、耗伤阴津，遂成“热、瞀、瘛”之候。中医治疗当宗《内经》“热淫于内，治以咸寒”之旨，分层而治：邪炽营血者，主以清营凉血，保阴液而宁血络；火扰心神者，急以开窍醒神，镇惊风而复清明；热盛伤阴者，辅以养阴柔筋，滋水液以舒筋脉。然癌瘤患者本虚标实，正气先损，故攻伐之余，尤须顾护中州，健脾益气以资化源，疏肝解郁以调气机，未病先防，既病防变，方合“扶正祛邪”之大道。本文尝试构建了中医药干预CAR-T相关毒性反应的“增效减毒”理论框架，希冀为日后中西医结合治疗此类病证探索出攻邪而不伤正、增效且减毒之新途。未来研究可进一步开展前瞻性临床试验，根据不同辨证选方用药，评估其疗效与安全性，并探索中药复方可能的作用机制。通过中西医优势互补，有望突破CAR-T疗法毒性的瓶颈，提升临床获益，为肿瘤患者开辟出更为安全有效的治疗路径。

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