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GUT｜国内首篇 CosMx SMI WTX！南京鼓楼医院余德才团队全球首绘 SH-HCC亚型多组学图谱

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导读	全球首篇脂肪性肝炎样肝癌多组学研究 · 国内首篇单细胞原位空间全转录组见刊文章

肝细胞癌（HCC）具有高度肿瘤异质性，不同病理亚型在分子特征、微环境构成以及临床治疗响应上存在显著差异。脂变性肝细胞癌（SH‑HCC）作为一类特殊的组织学亚型，占全部肝癌病例的 10%‑35.5%，与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）密切相关。长久以来，SH‑HCC 的临床诊断完全依赖病理 HE 切片形态判读，缺少可用的分子分型标志物；其脂质重编程特征、肿瘤微空间免疫格局、靶向与免疫治疗的应答机制，一直缺乏系统性的大队列多组学证据。

近日，在国际权威医学期刊GUT（IF=24.6）在线发表了题为 Integrative multi‑omics landscape and diagnostic‑therapeutic modelling of steatohepatitic hepatocellular carcinoma 的重磅研究。本研究共同通讯作者为南京大学医学院附属鼓楼医院余德才教授、黎兵华博士以及耶鲁大学Wajahat Mehal 教授，张来柱（南京大学医学院附属鼓楼医院）、陈超波（无锡市锡山人民医院）、徐延超（南京大学医学院附属鼓楼医院）为共同第一作者。解码生物时空组学团队承担本研究 CosMx SMI WTX单细胞原位全转录组的检测与分析工作。

该研究纳入 156 例临床肝癌队列样本，依托CosMx‑WTX 单细胞原位全转录组、空间代谢组、脂质组、血清蛋白组、Bulk 转录组构建完整多组学研究体系，不仅构建SH‑HCC分子分型指数与无创诊断模型，更从空间层面揭示 SH‑HCC 独特的免疫屏障机制，并挖掘 FABP4 潜在治疗靶点，为 SH‑HCC 的分子诊断、临床分层和精准治疗提供重要理论依据。该工作是全球首次对 SH‑HCC 亚型开展系统整合多组学全景解析，同时为国内第一篇正式见刊的 CosMx‑WTX 单细胞空间全转录组panel应用的研究。

一、研究队列与多组学设计

研究团队构建了迄今为止规模最大的 SH-HCC 多组学队列，纳入 156 例患者，覆盖转录组(n=69)、空间转录组(n=36)、空间代谢组(n=5)、脂质组(n=125)、血清蛋白组(n=152)5个组学维度，从全景视角还原SH‑HCC的分子图谱。

二、主要研究结果

1、构建 33 基因 SH‑HCC index 转录特征，实现亚型区分 + 疗效预判

团队基于 LASSO 回归筛选出 33 基因签名，构建了 SH-HCC index，在鼓楼医院队列、TCGA-LIHC、JSPH 等多个独立队列中均展现优异的鉴别能力（AUC 0.894 / 0.838 / 0.776）。

● SHHCC index 高分患者：TACE 介入治疗获益更好；但对索拉非尼、PDL1 免疫治疗、A+T 免疫联合方案应答差；

● 该 signature 优势：不需要病理切片，直接利用转录组数据，即可对历史无病理注释的大队列样本，做亚型重分层与治疗响应预判；

● SHHCC index 和肿瘤内部脂质含量（MRI 脂肪分数、TAG 甘油三酯）显著正相关。

图2. SH-HCC指数的构建及其临床应用

2、CosMx SMI WTX 空间转录组揭示关键矛盾：免疫浸润丰富，但存在基质免疫屏障

空间组学部分是本研究的技术亮点。团队采用 NanoString CosMx Spatial Molecular Imager（CosMx SMI） 平台，对 18 例 SH-HCC 与 18 例 cHCC 的 36 个 TMA 核心、共计 339,499 个细胞进行了单细胞原位空间全转录组分析，在亚细胞分辨率下系统刻画了肝癌的免疫微环境格局。

● 鉴定出 16 个空间域，归纳为肿瘤实质、免疫富集、基质屏障三大类；

● SH-HCC 呈现免疫细胞浸润增加的特征，免疫富集域与基质屏障域显著扩张；

● 但 CellChat 分析显示，肿瘤–免疫、基质–肿瘤通讯显著减弱——免疫细胞虽多，却被"隔离"在肿瘤之外，难以形成有效的抗肿瘤应答。

图3. SH-HCC 和 cHCC 的CosMx SMI WTX空间单细胞分析

3、解析 SH‑HCC 脂代谢重编程特征

脂质组显示 SH‑HCC 属于富脂质表型：TAG、DAG、FFA 大量累积；通路特征：脂肪酸合成、氧化、胆汁酸合成通路上调；糖酵解、CER 神经酰胺降解通路被抑制。

图4. SH-HCC 和 cHCC 的脂质组学分析

4、双诊断模型：12-脂质 + 7-血清蛋白

针对 SH-HCC 缺乏无创诊断手段的痛点，团队构建了双重诊断体系，两者均具备良好的可重复性与跨队列泛化能力，为 SH-HCC 的无创精准诊断奠定了基础。

● 组织脂质组模型：12 个 TAG 物种组成的诊断签名，在独立验证队列中 AUC 达 0.909，外部验证 AUC 达 0.910；

● 血清蛋白质组模型：C8B、ADAM10、PRAP1、KIF27、HNRNPUL1、MYH7、DSC3 等 7 个蛋白组成的分类器，测试集 AUC 达 0.828；

● 把血清蛋白模型联合 MRI 脂肪分数，诊断效能进一步提升。

图6. 基于组织脂质组学的SH-HCC诊断机器学习模型

5、鉴定 FABP4 为 SH‑HCC 关键驱动与潜在治疗靶点

● FABP4 是 SH‑HCC index 权重最高基因之一；不仅表达内皮细胞，还在 SH‑HCC 肿瘤细胞异位表达；

● 小鼠功能实验：过表达 FABP4，可以将普通 cHCC 向 SH‑HCC 表型转换，肿瘤负荷上升、脂滴大量堆积；敲除 / 药物抑制 FABP4（BMS‑309403），抑制肿瘤生长，重塑肿瘤微环境，显著增强 PD‑1 抑制剂抗肿瘤疗效。

图8. FABP4 促进 SH-HCC 的发展，并可能代表一个潜在的治疗靶点

三、研究启示

本研究是全球 SH‑HCC 脂变性肝细胞癌首个整合多组学大队列研究，也是国内 CosMx‑WTX 单细胞原位全转录组的顶刊产出。研究破解了 SH‑HCC 过去仅依靠病理诊断的临床困境，构建 SH‑HCC index 疗效预测特征、组织及血清两套分子诊断模型；借助单细胞原位空间技术揭示基质物理屏障介导免疫耐药的独特机制；同时验证 FABP4 作为潜在治疗靶点。建立 “多组学队列‑空间微环境解析‑诊断模型‑体内功能验证” 完整研究范式，为肝癌亚型精准诊疗提供重要理论依据。

四、专家简介