● 治疗基线检出Vim+ CTEC (t0) 与SCLC肝转移密切相关；治疗期间检出Vim+ CTEC (t1-2) 是SCLC总生存期 (OS) 不良的独立风险因素
● 142例SCLC入组患者中，基线Vim+ CTEC阳性率为18.3%；大部分患者 (76.8%) 可检出Vim- 裸细胞CTEC。基线总CTEC数目 ≥ 15个/6 ml外周血 (包含Vim+ 及Vim- CTEC裸细胞，t0) ，与SCLC肝转移密切相关， 提示检测CD31+/Vim- 异倍体CTEC裸细胞具有重要临床价值！治疗阶段 (t1-2) 总体CTEC数量较基线 (t0) 升高，同样是SCLC患者OS不佳的独立风险因素
● 类似肿瘤细胞上皮向间质转化 (EMT)，肿瘤血管内皮细胞发生内皮向间质转化 (EndoMT) 并表达间质标志物Vim；体外实验证实EndoMT可增强SCLC细胞增殖、迁移与侵袭能力；体内小鼠肿瘤模型证实其可促进SCLC肝转移。敲降Vim基因能显著阻断该促转移效应
● SE-i•FISH动态检测获得的异倍体CD31+/Vim+ CTEC，是驱动SCLC转移与耐药的功能性细胞
SE-i•FISH检测CTEC裸细胞及Vim+ CTEC等亚类细胞
波形蛋白 (Vimentin, Vim) 是经典间质细胞标志物，主要定位于间质细胞胞质，分布于细胞核、内质网、线粒体周边，参与维持细胞骨架稳定、细胞形态及胞质完整性，保障细胞运动能力；少量Vim可分泌至细胞外或表达于细胞膜表面[7]。本实验中i•FISH免疫荧光染色结果与其它文献报道一致：CTEC中Vim荧光信号主要分布于细胞质 (cytoplasm)，部分细胞中可见细胞膜 (plasma membrane)表达 [7]。
染色体倍体分析(玫瑰图)显示：治疗前后检出的总体CTEC以多倍体为主，基线 (t0) 多倍体占比69.0%，治疗阶段 (t1-2) 为58.5%。Vim+ CTEC亚群中，多倍体检出率在t0为52.5%，t1~t2升高至65.3%。染色体异倍体数目与肿瘤细胞恶性度相关，提示多倍体CTEC及Vim+ CTEC参与SCLC疾病进展与远处转移。
基线CTEC数量、基线及治疗期间检出Vim+ CTEC可预测SCLC肝转移及不良预后 (PFS, OS)
全部142例初治的SCLC患者中，基线检出Vim+ CTEC (t0) 或基线总CTEC ≥ 15个/6 ml，均与肝转移显著相关。基线 CTEC < 15个/6 ml 患者中位总生存期 (mOS) 17.6个月，而CTEC ≥ 15个/6 ml 患者mOS显著缩短至 11.4个月 (p=0.026)。
治疗过程中，CTEC数量动态变化具备重要预后价值。116例有效随访患者中，29例 (25%) 治疗期间 CTEC 总数较基线升高 (t1>t0 或t2>t0)，其余87位 (75%) CTEC 维持稳定或下降。
CTEC升高组mOS 仅10.8个月，明显低于CTEC稳定/下降组的 19.2个月(p=0.031)。提示动态监测CTEC水平，可用于SCLC 风险分层与疗效评估。
桑基图分析展示了ED-SCLC 和LD-SCLC 患者在全程治疗过程中Vim+ 或Vim- CTEC 亚类的动态演变规律及各种亚类细胞与无进展生存期 (PFS) 、总生存期 (OS) 的相关性。以ED-SCLC为例：多数基线检出Vim+ CTEC 的患者，治疗后转为Vim- CTEC；基线Vim- CTEC 人群大部分维持Vim- 表型，少数转为Vim+ CTEC。治疗阶段检出Vim+ CTEC 的患者，绝大多数中位无进展生存期 (mPFS)较短 (< 7.37 个月)；Vim- CTEC患者中约半数mPFS更长 (≥ 7.37 个月)。
研究同时观察到mPFS 与mOS并不完全匹配：大部分mPFS较长的患者对应较长的mOS (≥ 13.63个月)，但约1/3的 mPFS较长患者最终mOS较短 (< 13.63 个月)；多数mPFS较短的患者mOS同样不佳，但约1/4 的mPFS较短患者仍可获得较长的mOS。LD-SCLC具有相似的动态变化特征，整体预后优于ED-SCLC (LD：mPFS 11.30个月，mOS 20.13个月；ED：mPFS 7.37个月，mOS 13.63个月)。上述结果证实，连续监测Vim+ CTEC (t0-2) 可用于疗效判断及预后评估。
体外细胞实验与荷瘤动物模型证实Vim+ 内皮细胞促进SCLC侵袭转移
人脐静脉内皮细胞HUVEC与SCLC细胞SBC-5 共同培养，可显著提升SBC-5细胞增殖、迁移及侵袭能力，但采用慢病毒转导 (lentiviral transduction) 敲降HUVEC的Vim基因 (Vim-KD)后，该促肿瘤效应消失。构建小鼠脾脏注射肝转移模型：分别将野生型HUVEC、Vim敲降 HUVEC与 SBC-5-Luc 细胞混合注射到小鼠脾脏，体内荧光成像结果显示野生型HUVEC组小鼠肝脏转移结节数量、荧光信号强度显著高于Vim-KD组；免疫组化证实野生型组肝脏内肿瘤细胞集落与细胞增殖水平明显升高。
结 论
作为组织肿瘤微环境 (TME) 与外周血循环肿瘤微环境 (cTME) 的重要组成，Vim+/CD31+ TEC 及CTEC 在体内、外实验中均显著增强SCLC细胞增殖、迁移与侵袭能力。该项临床研究证实Vim+ CTECs是SCLC远端转移与耐药的关键驱动因子，也是潜在的治疗靶点，其在 cTME中促进ED-SCLC肿瘤转移与耐药的机制总结如下：CTC与CTEC作为cTME的两大核心组分，二者存在紧密的相互作用。张同梅主任团队与赛特生物长期合作，系统性开展了一系列多项研究证实：治疗前、后检出CTC-WBC细胞团与SCLC 不良预后密切相关[9]，多倍体干性CD44v6+ CTCs 可作为SCLC远端转移及不良预后的独立风险因素[10]；SCLC患者骨髓中检出上皮型播散肿瘤细胞 (EpCAM+ disseminated tumor cells, DTCs) 提示预后不佳[11]。该团队在非小细胞肺癌(NSCLC)人群中同样发现，基线小细胞三倍体CTC，尤其是基线Vim+ CTC，与 NSCLC 肝转移、不良预后密切相关[8]；无驱动基因突变的肺腺癌、肺鳞癌患者检出 CTC-WBC细胞团，是预后不良的独立预测指标[12]。此外，该联合团队在NSCLC免疫治疗相关研究中首次报道：与PD-L1+ CTC不同，PD-L1+ CTEC 对免疫治疗药物O药致敏的T细胞耐受：多倍体 PD-L1+ CTEC具有“内源性耐受”特性并导致较差预后，而三倍体PD-L1+ CTEC则表现为“诱发性耐受”[13]，在治疗后期呈现对T细胞耐受。当前“免疫治疗 + 抗血管生成 + 化疗”联合方案已广泛应用于肺癌临床治疗，针对接受贝伐珠单抗抗血管生成治疗的NSCLC患者，张同梅主任团队利用SE-i•FISH同步检测不同亚类CTC及CTEC ，可实时预测、监测贝伐单抗疗效[14]，为肺癌精准联合治疗提供了可靠的细胞标志物评估手段。当前针对肿瘤细胞与肿瘤血管内皮细胞的研究，已从外周血拓展至原发灶、转移灶、手术切缘、转移淋巴结等组织标本。肿瘤组织与液体活检双相i•FISH (Biphasic i•FISH) 技术可对“非切片”病理组织标本中的完整异倍体肿瘤细胞 (TC、TEC) 及外周血 CTC、CTEC 开展同步、原位联合检测[15]。TC-TEC 与CTC-CTEC 分别构成了一组功能各异、但相辅相成的“细胞型肿瘤生物标志物”(cellular tumor biomarker)，可依据染色体倍体、瘤标蛋白表达、细胞活性、及细胞形态 (细胞大小、细胞团) 等肿瘤细胞的众多内在生物学特性进行亚类分型。不同亚类的TC、TEC、CTC、CTEC在肿瘤血管生成、肿瘤发生、进展、转移、耐药、细胞型微小残留病灶 (cellular MRD)及复发过程中协同发挥着重要作用[3]。
相关文献
1． Tang et al. (2025) Circulating Tumor Microenvironment in Metastasis. Cancer Res 85:1354
2． Sawabata (2026) A Unified Taxonomy for the Circulating Tumor Microenvironment (cTME) and Circulating Tumor-Associated Cells (C-TACs): A Conceptual Framework for Precision Oncology. Cells 15:1108
3． Lin (2020) Aneuploid Circulating Tumor-Derived Endothelial Cell (CTEC): A Novel Versatile Player in Tumor Neovascularization and Cancer Metastasis. Cells 9:1539
4． Szczerba et al. (2019) Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature 566:553
5． Chai et al. (2021) Platelet-Coated Circulating Tumor Cells Are a Predictive Biomarker in Patients with Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Mol Cancer Res 19:2036
6． Wang et al. (2026) The circulating tumor microenvironment in small-cell lung cancer: Vimentin-positive circulating tumor endothelial cells as drivers of metastasis and poor prognosis from a large cohort study. Cancer Lett 661:218852
7． Perlson et al. (2006) Vimentin binding to phosphorylated Erk sterically hinders enzymatic dephosphorylation of the kinase. J Mol Biol 364:938
8． Wang et al. (2019) Vimentin expression in circulating tumor cells (CTCs) associated with liver metastases predicts poor progression‑free survival in patients with advanced lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 145:2911
9． Wang et al. (2025) Pre-treatment Circulating Tumor Cell Associated White Blood Cell Clusters Independently Predict Poor Survival in Patients with Extensive-disease Small Cell Lung Cancer. Biomarker Insights 20:1177271925133862
10． Wang et al. (2023) Longitudinal detection of subcategorized CD44v6+ CTCs and circulating tumor endothelial cells (CTECs) enables novel clinical stratification and improves prognostic prediction of small cell lung cancer: a prospective, multi-center study. Cancer Lett 571:216337
11． Wang et al. (2024) Disseminated tumor cells in bone marrow as predictive classifiers for small cell lung cancer patients. J Natl Cancer Ctr (JNCC) 4:335
12． Wang, Y. Liu, Z. Zhang, B. Lu, Y. Gao, L. Tong, M. Hu, P. P. Lin, B. Li and T. Zhang (2023) Post-therapeutic circulating tumor cell-associated white blood cell clusters predict poor survival in patients with advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer. BMC Cancer 23:578
13． Zhang et al. (2020) PD-L1+ aneuploid circulating tumor endothelial cells (CTECs) exhibit resistance to the checkpoint blockade immunotherapy in advanced NSCLC patients. Cancer Lett 469:355-366
14． Zhang et al. (2021) Role of aneuploid circulating tumor cells and CD31+ circulating tumor endothelial cells in predicting and monitoring anti-angiogenic therapy efficacy in advanced NSCLC. Mol Oncol 15:2891
15． Fu et al. (2024) Biphasic co-detection of melanoma aneuploid tumor cells and tumor endothelial cells in guidance of specifying the field cancerized surgical excision margin and administering immunotherapy. Cancer Lett 598:217099
原文下载：http://www.cytointelligen.com/zlwz，第78篇文献
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