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儿童脑癌生存率提高60%!染色体测定助力精准治疗!|《柳叶刀》子刊

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导读
成神经管细胞瘤是一种常见的儿童脑部肿瘤类型,亦是狭义上的儿童脑癌,发病率约占脑肿瘤的25%,死亡率位居榜首,目前的治疗成神经管细胞瘤的方法都存在非常严重的副作用,虽然有大约三分之二的病人能够治愈,但接受治疗的病人都会受到持续损伤。因此,准确分辨出最适合患者的治疗手段是提高成神经管细胞瘤治疗效率的重中之重




成神经管细胞瘤是一种常见的儿童脑部肿瘤类型,亦是狭义上的儿童脑癌,发病率约占脑肿瘤的25%,死亡率位居榜首,目前的治疗成神经管细胞瘤的方法都存在非常严重的副作用,虽然有大约三分之二的病人能够治愈,但接受治疗的病人都会受到持续损伤。因此,准确分辨出最适合患者的治疗手段是提高成神经管细胞瘤治疗效率的重中之重。近日,纽卡斯尔大学的研究人员发现了可以实现成神经管细胞瘤准确分型的生物标志—特殊的染色体畸变,成功剥离不同成神经管细胞瘤亚型,实现了个性化治疗,提高了患儿60%的生存率。


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困扰多年的成神经管细胞瘤分型大难题


成神经管细胞瘤存在4种主要的亚型:WNT、SHH(Sonic Hedgehog)、III型(Group 3)和IV型(Group 4)。看着简单,要知道这些亚型是由不同的遗传变化导致的,起源于不同的细胞,要命的是,这些细胞往往“你中有我我中有你”,而且临床表现大同小异,这就意味着想在细胞学层面上准确分辨难上加难。


既然成神经管细胞瘤分型那么苦难重重,那不分型了可以吗?答案就是,不行。不同的分型直接决定了成神经管细胞瘤患者的生死!现今,几乎所有患者都采用“标准方案”—手术+放化疗,就是无法准确分型的后果,最终导致WNT亚型患者深受毒副作用残害,III、IV型患者治疗因强度不足难以提高生存率,所以,准确分型刻不容缓。


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特殊染色体畸变为标准—实现儿童脑癌准确分型


细胞学层面不好分型,自然要走向分子层面。目前的基因检测技术已经可以将SHH亚型的患者准确辨别出来,此时要区分的就是WNT和III、IV这三种亚型的成神经管细胞瘤。III、IV亚型同属于高风险亚型,没有靶向治疗方案,只能使用高强度放化疗维持生存,统称为非WNT非SHH型,不必明确区分,所以,要准确分型,就是要将WNT与非WNT非SHH型彻底分离。


既然都用了基因检测技术,为什么不直接用基因为标准分型呢?这就必须怨怼成神经管细胞瘤对基因突变的热衷了—除了SHH型有固定的突变,其余分型的成神经管细胞瘤中癌细胞突变是持续发生的!而且突变的细胞会不断增殖,替代原来的细胞!也就是说,你根本不知道下一秒这些亚型的肿瘤又发生了什么新突变。


染色体畸变与非WNT非SHH型的成神经管细胞瘤


检测基因突变的路行不通,研究人员选择了基因的载体—染色体,染色体是比基因稳定得多的存在,若其发生变异,即可反应细胞的长期变化,也能保持变异稳定。他们评估了大量肿瘤样本,发现凡是非WNT非SHH型的成神经管细胞瘤都出现了一群特殊的染色体畸变,这些畸变包括7号染色体增加、8号染色体缺失、11号染色体缺失,这些畸变可在非WNT非SHH型的成神经管细胞瘤中单独或合并存在,只要发现这些染色体畸变,就可以确认是非WNT非SHH型的成神经管细胞瘤了。


染色体畸变与风险分型


检测染色体的难度还是比检测基因突变小一点的,通过辨认这些特殊的染色体畸变,研究人员不仅把非WNT非SHH型从所有亚型中轻松剥离,还对这类亚型也进行了风险分析!他们指出,当7号染色体增加、8号染色体缺失、11号染色体缺失同时存在时,就意味着死亡风险达到最高!


复发特征


更有意思的是,研究人员还发现,在存在这些染色体畸变的前提下,若细胞为二倍体核型,则肿瘤极易复发,若细胞为非整倍体核型,则肿瘤不易复发。这就顺路解决了预后预测的问题了。通过准确分型,研究人员为每位患儿定制了精准治疗方案,成功提高了60%的存活率!


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准确分型后怎么办?


分型成功后,自然不能在统一治疗方案了。WNT型患者有接近100%的存活率,需要的是在控制终生副作用的前提下进行较为安全的治疗,目前也有相应的靶向治疗方案,因此标准治疗方案不再适用这些患者了,而对于非WNT非SHH型的“高危”患者,尤其是三种染色体畸变具存的患者,标准方案强度不足,很容易引起疾病进展,因此强化治疗是必由之路。这就实现了儿童脑癌的对症治疗,真正走向了个性化治疗,相信未来将成为诸多患者的福音。


参考资料:

Breakthrough in childhood brain cancer

Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial

(转化医学网360zhyx.com)

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