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CRISPR再立功!为免疫细胞装上“雷达”!

首页 » 《转》译 2018-02-08 转化医学网 赞(2)
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导读
白血病这个词想必大家都不陌生,得了白血病仿佛就和无药可救、绝症等词划上等号。但在白血病的细胞上存在一个CD19小分子,通过它,我们特殊的免疫细胞就能识别及追踪杀死白血病细胞。而斯坦福大学的一个团队为免疫细胞装上了一个雷达,帮助其识别CD19分子。

白血病是一种极难治疗的致命癌症,大量的白细胞在血液中四处游荡,随着时间的推移慢慢的杀死我们的身体。但这个“杀人凶手”并不是毫无弱点。许多的白细胞表面都有一个称之为“CD19”的分子。当CD19被激活后,它所附属的白细胞就会被我们杀死

CD19对于癌症生化学家来说,就像是一个向世界广播的小型无线电信号,不断的说着“这是白血病,快来杀它。”而当白血病患者体内具备了可以接受CD19信号的特异性免疫细胞时,特异性免疫细胞就能追踪并杀死带有CD19的白血病细胞。

斯坦福大学生物工程和生物化学系的助理教授Stanley Qi和他的团队就使用了CRISPR基因编辑技术为免疫细胞配备了一个导航系统来追踪白血病细胞。

目前这项研究以“Engineering cell sensing and responses using a GPCR-coupled CRISPR-Cas system, Nature Communications”为名发表在了《Nature Communications》上。

生化通讯中“黑客”GPCR

G偶联蛋白受体(GPCR)是人类生理学中最大和最重要的化学受体家族之一,它可以感知各种各样的配体,包括内源激素,生长因子和天然或合成的小分子等。

GPCR就像细胞触角一样,不断寻找生物化学信号,使细胞能够相互沟通,并作为组织一起发挥作用。当触角分子识别特定的信号(例如像CD19这样的分子)时,他们就会启动一系列的细胞与细胞核的通讯,从而引发一系列的遗传结果,从免疫反应到化学生成再到细胞繁殖。目前我们已经在人类基因组中鉴定出了至少800个GPCR。而市场上40%左右的药物都是与GCRP有关

而先前对于GPCR工程的研究主要是用蛋白水解可切割的人工转录因子(例如GAL4,rtTA)取代胞内结构域,并创建一个受体活性的遗传报道分子,称为Tango系统。但这样的操作往往限制了对内源性靶点的调节,同时一个“一个配体在一个转录因子中”的模式也使得效率非常低。

Qi和他的团队则专注于利用GPCRs作为一个普通的合成装置,这弥补了先前内源性基因无法表达的缺陷,可以响应不同的配体。在本次实验中,研究人员通过CRISPR-dCas9技术利用GPCR来将细胞外信号感测转换为程序化的转录反应。

CRISPR ChaCha

实验设计了两个函数:GRCP Tango和GRCP ChaCha。通过对这两个的测试,结果显示 ChaCha优于 Tango,它不仅能有效的激活内源性基因,还能激活多个基因。随后研究人员测试了ChaCha设计的通用性,发现它能感应多个不同的GRCPs,其中包括涉及到的血管加压素,促甲状腺激素释放激素等配体。

GRCP ChaCha优于Tango

ChaCha系统支持个体和多种基因的激活

Qi及其团队的早期的临床试验具有不错的前景,并且引导了新的白血病疗法。然而,最具革命性的是使用活细胞作为治疗方法,它开启了一个超越传统化学疗法的世界。在未来,不仅仅是白血病,从血液癌症到实体瘤到神经系统疾病,我们都可以期待CRISPR能为我们带来新的疗法。(转化医学网360zhyx.com)

参考文献:

1.New kind of homing beacon targets cancerous cells and other diseases

2.Nathan H. Kipniss, P. C. Dave P. Dingal, Timothy R. Abbott, et al. Engineering cell sensing and responses using a GPCR-coupled CRISPR-Cas system, Nature Communications, 20 December 2017.

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