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癌症研究最新进展

首页 » 《转》译 2016-12-06 转化医学网 赞(2)
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导读
要说当今生物领域那个方向最热,毫无疑问,癌症研究必然是最火的研究领域。那么近期癌症研究又有哪些新进展呢?接下来由小编带大家进入《Cancer Research》评选出的最新癌症亮点研究,看看肿瘤学家们又解开了癌症的哪个面纱?
  一、《Nature》XPO1:一个新的KRAS突变肺癌治疗靶点
  寻找可以与癌基因KRAS发生合成致死反应的分子一直很困难,原因之一是KRAS突变的种类太多。通过使用106个非小细胞肺癌细胞系进行4725个生物学过程筛选,Kim和他的同事发现了一种核外输送的急性自发反应,这种反应具有特异性和受体依赖性。同时,体内外使用输出受体XPO1抑制剂Selinexor都表现出了显著的合成致死效应。XPO1抑制剂合成致死的主要机制是细胞对细胞核NFKBIA富集不耐受,导致转录因子NF-κB活性受到抑制。然而令人吃惊的是有少量KRAS突变的NSCLC细胞系天生就可以通过FSTL5-Hippo通路对XPO1抑制产生耐受。这些发现表明肺癌治疗中需要检测XPO1的抑制效果来实施个性化治疗。
  二、《Nat Genet》长链非编码RNA DINO调控p53表达
  Schmitt及其同事发现了一种新的p53诱导的长链非编码RNA(IncRNA)DINO可以结合并稳定p53,造成DNA损伤。DINO直接通过放大p53基因启动子转录活性来促进这一p53依赖的DNA损伤反应。同时他们在Dino敲除的小鼠身上验证了其功能,发现DINO敲除的小鼠细胞对DNA损伤药物及致死剂量的全身辐射(这些处理造成的细胞杀伤都由p53介导)都不敏感,但是体内实验结果没有报道。这些数据表明RNA在调控p53信号通路过程中发挥广泛的作用。
  三、《Cancer Res》食管腺癌(EAC)中常见的基因融合
  EAC的分子机制至今未研究清楚。Blum及其同事分离出了治疗前的EAC病人样品、癌变前的巴雷特食管样品及一种EAC细胞系并进行RNA测序,在3-12%的EAC样品中发现了21种新的融合基因。他们集中研究了核糖体S6激酶(RPS6KB1)和自噬调节基因VMP1的融合基因。他们发现10%的EAC样品中有RPS6KB1-VMP1融合基因,而正常组织中没有,同时与无RPS6KB1-VMP1融合基因的病人相比,有该融合基因的病人预后较差。进一步研究还发现S6KB1-VMP1过表达可以促进巴雷特食管细胞系生长,这一现象在细胞密度较高引起自噬的情况下尤为显著。表达S6KB1-VMP1融合基因的细胞由于其自噬调节蛋白变短,自噬受到抑制,从而在一定程度上促进癌症发生。
  四、《Cancer Res》基质纤维母细胞影响乳腺癌临床治疗效果
  通过3D培养模型,Marusyk及其同事发现乳腺癌细胞与肿瘤相关成纤维母细胞(CAF)接触后会在基因表达、代谢及治疗敏感性上发生改变。这些基因表达的变化也与临床病人治疗效果及肿瘤免疫微环境变化相关。同时,纤维母细胞的存在降低了拉帕提尼在肿瘤细胞中的富集从而升高了药效上限,导致治疗耐受。有趣的是他们发现正常乳腺纤维母细胞及乳腺癌细胞的脑部转移灶与CAFs有着相同的效应。通过体内外实验,他们发现抑制JAK2/STAT3及透明酸质信号通路可以使HER2+的乳腺癌细胞对拉帕提尼敏感。这项研究表明CFA诱导的肿瘤细胞变化在生理和治疗效果上存在相关性,也提供了一种克服肿瘤微环境导致治疗耐受的新方法。
  五、《N Engl J Med》靶向细胞周期影响乳腺癌患者生存
  CDK4/6及其构象调节蛋白细胞周期蛋白D1通常在荷尔蒙受体阳性(HER+)乳腺癌细胞中高表达,是激素耐受的主要原因。Hortobagyi及其同事在一项随机双盲安慰剂对照的3期临床实验中将668名绝经后的HER+、HER2-的乳腺癌转移患者随机分为两组,一组进行口服CDK4/6抑制剂Ribociclib+芳香酶抑制剂Letrozole治疗(治疗组),另一组口服安慰剂+Letrozole治疗(对照组),他们发现治疗组患者无进展生存期均延长,治疗组反应率为40.7%,对照组为27.5%。但是部分治疗组患者有一定副反应。
  六、《Sci Transl Med》改变细胞外基质(ECM)刚性提高治疗效果
  通常使用VEGF单抗(贝伐单抗)治疗转移性结直肠癌(mCRC),而通过检测贝伐单抗治疗的病人及小鼠肝转移灶,Rahbari及其同事发现ECM的组分透明酸质及硫酸糖胺聚糖沉积增多,治疗诱导的ECM沉积促进了肿瘤细胞结缔组织增生及刚性增加。机制研究表明贝伐单抗诱导的缺氧与透明酸质沉积增加有关,表明缺氧是结缔组织增生反应的主要原因,更重要的是在小鼠中采用透明酸质酶靶向透明酸质可以增加肿瘤灌流、提高贝伐单抗的治疗效果。这项研究表明CRC肝转移灶中非胶原的ECM成分沉积限制了肿瘤灌流及全身化疗疗效。因此,酶靶向透明酸质可能是一种提高着mCRC患者全身化疗疗效的有效方法。
  七、《PNAS》RAS突变决定ALL的药物敏感性及耐受性
  为了确定白血病复发的原因,Oshima及其同事对55名儿童的生殖细胞及复发癌细胞DNA进行了全外显子测序,并将临床诊断结果及DNA测序进行了配对分析,这些儿童均患有T/B前体细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。他们发现RAS-MAPK通路相关基因的突变与高的复发率相关,但是这些基因突变的克隆进化却差异较大。功能性研究表明RAS突变细胞对长春新碱的敏感性增强,但对甲氨蝶呤的敏感性降低,MEK抑制剂可以提高癌细胞对甲氨蝶呤的敏感性。RNA测序及基因表达研究进一步表明RAS突变促进有丝分裂失调。
  尽管癌症研究亮点热点不断出现,但是由于诸多原因,目前为止除少数大部分癌症治疗仍然是很困难的,治愈癌症也只是少数。期待癌症领域有更多有用的新进展,早日帮助人类控制甚至战胜癌症。
  文章来源:
  http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/22/6437
  转化医学网360zhyx.com

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