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腾讯登录无须再恐惧于肿瘤转移，新技术实现对肿瘤的“瓮中捉鳖”
| 导读 | 肝脏是胃肠道肿瘤转移的最主要器官，同时也是一系列其他肿瘤转移的高危器官。趋化因子CXCL12是一种可以激活CXCR4+肿瘤细胞迁移、生存及招募促转移免疫细胞的重要细胞因子，研究表明，降低肝脏CXCL12的表达可以抑制肿瘤肝转移。 |
肝脏是胃肠道肿瘤转移的最主要器官，同时也是一系列其他肿瘤转移的高危器官。趋化因子CXCL12是一种可以激活CXCR4+肿瘤细胞迁移、生存及招募促转移免疫细胞的重要细胞因子，研究表明，降低肝脏CXCL12的表达可以抑制肿瘤肝转移。但是目前静脉注射的CXCL12小分子以及蛋白质抑制剂全身性免疫抑制功能太强，副作用较严重！为了解决这个问题，来自北卡罗莱纳大学的研究人员将半乳糖修饰的纳米复合物pTrap LCP用于肝脏靶向基因治疗，在动物水平验证了该基因治疗体系在不影响机体正常组织CXCL12表达的情况下，可以显著降低肝细胞CXCL12的表达，从而抑制肿瘤的肝转移，该成果发表在《Science translational medicine》上。
pTrap LCP成功调控肝脏CXCL12表达及免疫细胞亚群
pTrap LCP是一种纳米磷酸钙基因复合物（45 nm），主要成分是纳米磷酸钙，掺入带正电的阳离子脂质后带正电，通过正负电荷相互作用与带负电的CXCL12陷阱（CXCL12 trap）基因“手牵手”形成“连体婴儿”纳米复合物，CXCL12 trap基因片段包含一个可靶向结合CXCL12的单克隆抗体序列以及一个血清白蛋白前体序列，被细胞吃进去“消化”之后会吐出CXCL12 trap蛋白质到细胞外，再与细胞膜上CXCL12结合并抑制其功能。尾静脉注射pTrap LCP发现CXCL12 trap可特异性地在肝细胞表达，长达4天，但是在正常组织及血液细胞中无明显表达，表明该系统可以靶向肝细胞进行基因治疗。在直肠癌肝转移模型中，pTrap LCP可显著降低肝细胞CXCL12的表达（和正常肝细胞相比降低2.5-5倍），同时可以显著升高肝脏抗肿瘤细胞CD8+T细胞的比例，降低促肿瘤生长免疫抑制细胞MDSC及Treg的比例，表明pTrap LCP可有效调控肝脏CXCL12的表达并促进抗肿瘤免疫。
pTrap LCP成功抑制三种肿瘤模型的肝转移
为了验证pTrap LCP的抗转移疗效，研究人员分别对三种肝转移模型进行了治疗：在原发直肠癌转移（CRC）中，注射肿瘤细胞10天后给进行三次pTrap LCP静脉注射治疗，发现可降低70%-80%肿瘤肝转移灶的形成，肝纤维化水平也显著性降低，但是注射部位肿瘤生长并未受到影响，表明该系统可靶向肝脏；在4T1乳腺癌转移模型中，pTrap LCP治疗可以明显降低肿瘤肝转移，将中位生存时间延长一倍；在已经出现肝转移的乳腺癌模型中，pTrap LCP治疗也可以显著降低肿瘤转移灶的生长及新转移灶的形成。这表明pTrap LCP可抑制不同肿瘤的肝转移。
pTrap LCP通过肿瘤特异性T细胞安全地抑制肝转移
通过清除CRC模型小鼠中≥95%的CD8+T细胞后，研究人员发现pTrap LCP治疗并不能抑制CRC的肝转移，这表明CD8+T细胞在pTrap LCP抗肿瘤肝转移中发挥着重要作用。通过对小鼠血液进行生化指标分析，研究人员发现pTrap LCP治疗24h后不会显著改变小鼠血液中生化指标，血细胞数量也没有明显改变；但是3次直接注射CXCL12 trap蛋白后7天发现部分血液指标会短时升高，白细胞数量轻微降低，但未发现对细胞及正常组织有毒性。因此pTrap LCP不仅抗肿瘤肝转移效果良好，同时也具有较好的安全性，因此有利于进一步进行人体试验。
综上，本研究表明靶向肝细胞CXCL12的基因治疗可以显著抑制其表达，增强抗肿瘤免疫细胞数量及功能，抑制肿瘤肝转移。该体系由靶向肝细胞的非病毒纳米颗粒组成，表明非病毒基因载体在基因输送方面具有较好的临床应用前景。作者也指出，与病毒基因载体相比，非病毒载体虽然安全，但是基因输送及转染效率仍然不令人满意，通过新技术促进非病毒载体中pDNA定位细胞核并释放也许可以改变这一格局。同时，临床前的肿瘤模型、动物模型的选择、构建及优化将有助于非病毒基因载体成功地走向临床，造福人类。
作者：瀚海
原文链接http://stm.sciencemag.org/content/8/364/364ra153（转化医学网360zhyx.com）
pTrap LCP成功调控肝脏CXCL12表达及免疫细胞亚群
pTrap LCP是一种纳米磷酸钙基因复合物（45 nm），主要成分是纳米磷酸钙，掺入带正电的阳离子脂质后带正电，通过正负电荷相互作用与带负电的CXCL12陷阱（CXCL12 trap）基因“手牵手”形成“连体婴儿”纳米复合物，CXCL12 trap基因片段包含一个可靶向结合CXCL12的单克隆抗体序列以及一个血清白蛋白前体序列，被细胞吃进去“消化”之后会吐出CXCL12 trap蛋白质到细胞外，再与细胞膜上CXCL12结合并抑制其功能。尾静脉注射pTrap LCP发现CXCL12 trap可特异性地在肝细胞表达，长达4天，但是在正常组织及血液细胞中无明显表达，表明该系统可以靶向肝细胞进行基因治疗。在直肠癌肝转移模型中，pTrap LCP可显著降低肝细胞CXCL12的表达（和正常肝细胞相比降低2.5-5倍），同时可以显著升高肝脏抗肿瘤细胞CD8+T细胞的比例，降低促肿瘤生长免疫抑制细胞MDSC及Treg的比例，表明pTrap LCP可有效调控肝脏CXCL12的表达并促进抗肿瘤免疫。
pTrap LCP成功抑制三种肿瘤模型的肝转移
为了验证pTrap LCP的抗转移疗效，研究人员分别对三种肝转移模型进行了治疗：在原发直肠癌转移（CRC）中，注射肿瘤细胞10天后给进行三次pTrap LCP静脉注射治疗，发现可降低70%-80%肿瘤肝转移灶的形成，肝纤维化水平也显著性降低，但是注射部位肿瘤生长并未受到影响，表明该系统可靶向肝脏；在4T1乳腺癌转移模型中，pTrap LCP治疗可以明显降低肿瘤肝转移，将中位生存时间延长一倍；在已经出现肝转移的乳腺癌模型中，pTrap LCP治疗也可以显著降低肿瘤转移灶的生长及新转移灶的形成。这表明pTrap LCP可抑制不同肿瘤的肝转移。
pTrap LCP通过肿瘤特异性T细胞安全地抑制肝转移
通过清除CRC模型小鼠中≥95%的CD8+T细胞后，研究人员发现pTrap LCP治疗并不能抑制CRC的肝转移，这表明CD8+T细胞在pTrap LCP抗肿瘤肝转移中发挥着重要作用。通过对小鼠血液进行生化指标分析，研究人员发现pTrap LCP治疗24h后不会显著改变小鼠血液中生化指标，血细胞数量也没有明显改变；但是3次直接注射CXCL12 trap蛋白后7天发现部分血液指标会短时升高，白细胞数量轻微降低，但未发现对细胞及正常组织有毒性。因此pTrap LCP不仅抗肿瘤肝转移效果良好，同时也具有较好的安全性，因此有利于进一步进行人体试验。
综上，本研究表明靶向肝细胞CXCL12的基因治疗可以显著抑制其表达，增强抗肿瘤免疫细胞数量及功能，抑制肿瘤肝转移。该体系由靶向肝细胞的非病毒纳米颗粒组成，表明非病毒基因载体在基因输送方面具有较好的临床应用前景。作者也指出，与病毒基因载体相比，非病毒载体虽然安全，但是基因输送及转染效率仍然不令人满意，通过新技术促进非病毒载体中pDNA定位细胞核并释放也许可以改变这一格局。同时，临床前的肿瘤模型、动物模型的选择、构建及优化将有助于非病毒基因载体成功地走向临床，造福人类。
作者：瀚海
原文链接http://stm.sciencemag.org/content/8/364/364ra153（转化医学网360zhyx.com）
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