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人群基因组筛查,抗击癌症的魔法猎枪

首页 » 《转》译 2016-04-12 转化医学网 赞(3)
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导读
乳腺癌专家George Sledge博士去年于个性化医疗世界大会(Personalized Medicine World Conference)表示“事实证明,我们不需要一个神奇的子弹来治愈癌症,我们需要一支魔法猎枪。”
  乳腺癌专家George Sledge博士去年在世界个性化医疗大会(Personalized Medicine World Conference)上表示“事实证明,我们不需要一个神奇的子弹来治愈癌症,我们需要的是一支魔法猎枪。”
  作为斯坦福大学医学中心医学肿瘤学教授与首席科学家,Sledge博士口中的魔法猎枪所指的便是人群深层基因组分析,作为基因组研究领域的雪崩式的进展,人群深层基因组分析的相关研究已经揭示了数种针对肿瘤突变型的潜在药物靶点。
  早在2013年,华盛顿大学药学院Matthew J. Ellis博士与查尔斯大学北卡罗莱纳Lineberger综合癌症中心的Charles M. Perou博士就已经就深层基因组分析将引导医生基于细胞类型和信号通路制定与个体情况相匹配的癌症疗法进行了有关讨论。他们的研究成果发表在了当年的Cancer Discovery review上。(“The Landscape of Breast Cancer as a Therapeutic Roadmap,” Cancer Discov 2013;3:27-34, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0462)
  文章的作者强调,在跨越2012年的6个月中,总共有四篇Nature论文阐述了包含数以百计乳腺癌样本的大规模并行性测序研究,为学界提供了一个全面的乳腺癌致病突变名录。
  这些文章揭示了遗传变异(拷贝数变异和单核苷酸多态性)、获得性体细胞拷贝数畸变(CNAs) 与至多40%致癌基因的表达有关,其中便包括了PPP2R2A、MTAP以及MAP2K4基因。他们的研究结果为人们提供了一种新型的乳腺癌患者分子分层方法,即通过体细胞转录组拷贝数畸变(CNAs)对癌症患者进行分层分析。
  二代测序分析
  基于二代测序的突变分析方法揭示了初诊三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer)所具有的突变与克隆进化完整图谱,一些病人的肿瘤组织表现出少数体细胞编码序列的点突变,其他病人的肿瘤组织则表现出较大的突变数量。
  当初诊三阴性乳腺癌被作为单一疾病治疗时,这一疾病便会对目前的治疗方法做出预计的治疗应答。虽然如此,多数研究结果仍然建议临床医师在充分了解三阴性乳腺癌的生物学特征,并对个体肿瘤学基因型做出充分的测定之后作出治疗决定。

      美国安德森肿瘤中心的科学家于2015年6月在《全国癌瘤研究所杂志》上刊文(“A Decision Framework for Genomically Informed Investigational Cancer Therapy", JNCI 2015;107:djv098, doi: 10.1093/jnci/djv098)概括了包括基因突变、插入、缺失、融合以及拷贝数变异等基因组的改变都需要得到进一步的功能学检测、以证实这类变异确实与癌症的发生具有一定的因果关系,而不仅仅作为癌变过程中的某种基因产物。这些癌变基因的分子通路在某种情况下可以作为临床治疗的“可操作性靶位”。

  安德森肿瘤中心的科学家表示现阶段只有少数几种特定癌症的遗传学标记能够用于癌症的治疗,对于其他疾病中的基因变异,仅有的相关临床数据并不能为医生提供一种基于生物学标记的有效癌症疗法。然而,将病人与早期阶段的临床试验相匹配却能够在某种程度上解决这一问题。
  除了基于生物标记技术的癌症疗法,美国国家癌症研究所计量生物学研究所的Richard Simon与Eric Polley博士表示要想顺利进行肿瘤基因组学的临床探究,科学家们还需要解决一系列的挑战。(“Clinical Trials for Precision Oncology Using Next-Generation Sequencing,” Personalized Medicine 2013;10:485-495)他们对一系列临床肿瘤基因组学转化研究进行了讨论,提出目前多数可干预的癌症相关基因并不具备特异性化疗药物,在某种程度上这也构成了提高癌症患者治疗效果的主要障碍。对学术与产业界来说,想要跨越这一障碍需要付出太多的成本并面临较高风险。这时,政府资助便成为跨过这一障碍的主要动力。
  此外,Richard Simon与Eric Polley认为现有的临床通用单种转移性疾病分子靶向治疗药物仅仅能使够使少数病人受益,要想从本质上解决问题,人们需要对细胞代谢信号通路间的相互干扰与影响作出更多的研究和调查,进而使用完备的靶向药物完成对病人的初步诊断与治疗。
  针对癌症患者的早期探索性临床试验证实了诊断与治疗关键点处理过程中显现的全基因组肿瘤特征会为基因变异后的诊断匹配提供有效的数据参考。同时,这类研究也可以为科研人员与临床医生提供一系列有效的药物组合,根据特殊的基因变异类型有效控制病人肿瘤生长。
  IMPACT测试
  在这类肿瘤检测项目中,最具代表性的当属美国国家癌症研究所(NCI)资助的IMPACT检测(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01827384),该项目起始于2013年3月,预计2017年3月结题。根据NCI的相关报告,IMPACT检测将为特定突变型的癌症病人寻找最为契合的靶向治疗方法,有效避免病人癌症类型带来的疗法选择障碍。
  IMPACT检测项目将有效整合超过20项抗癌药物或复方药剂的相关研究,这些研究分别针对特殊的基因突变,通过临床试验寻找有效针对病人肿瘤中异常突变的治疗方法。IMPACT检测项目由NCI与美国东部肿瘤协作组(the Eastern Cooperative Oncology Group)和美国大学放射学影像网络(ECOG-ACRIN) 癌症研究小组、美国国家临床试验网络(NCTN)共同执行,由ECOG-ACRIN领导。
  加州大学旧金山分校Helen Diller 家庭综合癌症中心主任Hope S. Rugo博士在2015年的迈阿密乳腺癌大会上表示,虽然肿瘤基因组分析有助于识别乳腺肿瘤细胞中基因突变产生的原因,但是现有的技术水平却不足以将这一技术用于临床。“第二代测序技术在这一领域中的角色仍不明了,但是我认为这一技术终将成为癌症基因组研究中的首要技术工具。”Rugo博士说。
  Rugo博士认为对于大多数癌症患者来说,针对特定肿瘤的生物标志并不能清楚地表现出其临床价值。Rugo博士对FoundationOne的基因组测序结果进行了专门评论,指出在1445例浸润性乳腺癌患者中最常见的突变集中于TP53与PI3K。
  “TP53基因的突变出现于60%的乳腺癌患者,但是我们并不认为这一突变能与乳腺癌建立有效的单相关性,所以这一研究结果并不能有效地帮助医生管理和治疗他们的乳腺癌患者。为病人带来经济上的不必要付出就像给他们带来身体上的伤害一样,是一件在道德上极为被动的事情。”Rugo博士说。
  虽然如此,Rugo博士依旧十分看好AURORA测试等科研性试验,认为这些实验至少在欧洲有望实现临床转化。
  布鲁塞尔朱尔茨博尔代研究所的Demitrios Zardavas博士于2014年在英国癌症杂志上发表了一篇文章 (“The AURORA Initiative for Metastatic Breast Cancer,” Br J Cancer. 2014;111:1881-1887, doi: 10.1083/bjc.2014.341)指出大多数的相关研究都将注意力集中在了原发性肿瘤的分子分析上,致力于对乳腺癌基因型进行剖析。但是目前越来越多的证据证明在乳腺癌的转移过程中一部分相关的基因发生了新的突变。
  转移性乳腺癌的AURORA测试在英国癌症杂志中得到了描述,并在2014年被引入于一项欧洲先驱性研究中。
  这项先驱性研究旨在证实大规模分子筛查的可行性,其中便包括转移性乳腺癌患者肿瘤标志物的针对性基因测序检测。相关的研究结果在2015年5月发表于IMPAKT乳腺癌会议上。布鲁塞尔Jules Bordet研究所乳腺癌转化研究实验室Marion Maetens博士在大会上对Breast International Group (BIG)的AURORA分子筛查项目代表性发现进行了讨论。
  根据Marion Maetens博士在大会上的发言,AURORA分子筛查项目研究的结果证实了开展一个国际性的转移性乳腺癌患者分子筛检项目在欧洲地区的可行性,作为大会的讨论结果,BIG官方表示相关的研究机构正在继续进行AURORA测试项目,并打算实施涵盖1300名转移性乳腺癌患者的分子筛查实验。
  在这次试验期间,携带突变的乳腺癌患者将会在获得他们国家批准的情况下参与一项抗癌新药的临床测试。最终,AURORA的目的是提高所有确诊转移性乳腺癌患者的药物治疗效果。
(转化医学网360zhyx.com)
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