逃避免疫攻击关键机制！复旦大学附属肿瘤医院：肝癌治疗生物标志物及治疗靶点

近日，复旦大学附属肿瘤医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“18F-FGln PET/CT Imaging of Glutamine Uptake Has Potential for Predicting Immunotherapy Response in Hepatocellular Carcinoma”，本研究中，研究人员研究了通过18F-(2S,4R)-4-氟谷氨酰胺（18F-FGln）PET/CT成像的谷氨酰胺（Gln）摄取能否预测并调节肝细胞癌（HCC）的免疫治疗反应。对癌症基因组图谱（TCGA）肝细胞癌（LIHC）数据集的分析显示，SLC1A5的表达与不良预后、较高肿瘤分级以及免疫抑制性肿瘤微环境显著相关。在小鼠HCC模型中，18F-FGln摄取高的肿瘤表现出Slc1a5表达升高，且对抗PD-1治疗反应较差；而摄取低的肿瘤对免疫治疗更敏感。Slc1a5基因敲低降低了18F-FGln摄取，增强了抗PD-1疗效，增加了细胞毒性T淋巴细胞浸润，并减少了调节性T细胞丰度。转录组学和单细胞分析显示，Slc1a5抑制后抗肿瘤免疫通路被激活，并发生向免疫炎症表型的重编程。V-9302降低了肿瘤Gln摄取，并使HCC对PD-1阻断治疗更敏感。在患者来源类器官-T细胞共培养体系中，低SLC1A5类器官对PD-1阻断治疗敏感，而高SLC1A5类器官则耐药，这与18F-FGln PET/CT结果一致。这些结果将谷氨酰胺摄取确定为肝细胞癌免疫逃逸的一个检查点，并支持18F-FGln PET/CT具有预测和监测免疫治疗反应的潜力。

从临床数据看肝癌免疫治疗：部分患者难获持久获益，背后原因值得关注

 01 

肝细胞癌（HCC）仍是全球重大健康负担，是全球癌症相关死亡的第三大原因。预计到2040年，其发病率和死亡率将增加50%以上。尽管全身治疗已取得显著进展，但在真实世界临床实践中，客观缓解率仍然有限，约为20%。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，改变了HCC的治疗格局。然而，由于原发性和获得性耐药，持久的临床获益仍仅限于部分患者。例如，在III期LEAP-002试验中，与仑伐替尼单药治疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗延长了中位总生存期（21.2个月 vs. 19.0个月），但未达到预设的统计学显著性阈值。这些发现凸显了一个关键临床挑战：相当一部分患者对免疫治疗干预无反应，或无法从中获得持久获益。

18F-FGln 微型 PET/CT 成像监测 HCC 类器官-T 细胞共培养系统中的谷氨酰胺摄取并预测免疫治疗反应

 02 

为评估PD-1阻断对类器官生长的抑制作用，研究人员建立了类器官-免疫细胞共培养体系。PD-1阻断显著抑制了来自患者1、2和3的类器官生长。相比之下，来自患者4、5和6的类器官SLC1A5表达较高，对PD-1阻断反应微弱。在这些培养体系中，PD-1处理未引起PI染色或Green CMFDA染色的任何明显变化，类器官活力与对照组相比基本保持不变。因此，在同一共培养体系中，PD-1阻断未能显著抑制生长。

综合这些结果，这些结果证明，在类器官-免疫细胞共培养体系中，SLC1A5表达较低的类器官易受PD-1阻断诱导的生长抑制，而SLC1A5表达较高的类器官则对治疗不敏感。此外，18F-FGln微PET/CT成像可能有助于预测类器官对PD-1阻断的应答。

总体而言，这些数据证实，18F-FGln PET/CT可提供一种可靠的非侵入性指标，用于评估HCC中的谷氨酰胺摄取。谷氨酰胺摄取升高的肿瘤对免疫治疗不敏感，而摄取较低的肿瘤则更易受免疫治疗影响。此外，V-9302可有效降低HCC中的谷氨酰胺摄取并逆转免疫治疗耐药，而18F-FGln PET/CT可动态捕捉这一代谢下降。综上所述，这些发现支持18F-FGln PET/CT在临床转化中的潜力，可用于预测HCC免疫治疗结局并指导优化免疫治疗策略。

18F-FGln 微 PET/CT 通过代谢监测预测 HCC 类器官-免疫细胞共培养中的免疫治疗反应

结论

 03 

总之，本研究将谷氨酰胺摄取确定为促进肝细胞癌免疫逃逸的检查点。高谷氨酰胺摄取与不良预后和PD-1耐药相关，而低摄取则与细胞毒性T细胞活性增强和调节性T细胞浸润减少相关。V-9302可使难治性肝细胞癌对抗PD-1治疗增敏。因此，谷氨酰胺摄取既可作为生物标志物，也可作为治疗靶点，在临床转化前需进行原位验证和机制解析。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78622

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