Vita 重磅研究！深圳湾实验室张喆/蔡羽轩团队开发CAR-T细胞疗法成功靶向动脉粥样硬化斑块，开辟心血管疾病免疫治疗新路径

近日，深圳湾实验室张喆/蔡羽轩团队在知名学术期刊《Vita》发表了一项最新研究：研究团队首次证明，通过设计靶向Trem2抗原的CAR-T细胞，能够有效清除动脉粥样硬化斑块中的致病性泡沫巨噬细胞，从而显著减轻已形成的动脉粥样硬化病变。这一成果为心血管疾病的细胞免疫治疗提供了全新的概念验证。

靶向Trem2的CAR-T细胞减轻动脉粥样硬化

研究背景：动脉粥样硬化治疗面临瓶颈

动脉粥样硬化是一种由低密度脂蛋白颗粒在动脉内膜下过度沉积引发的慢性血管壁疾病。巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白后形成富含脂质的泡沫巨噬细胞，这是动脉粥样硬化斑块的标志性特征。这些细胞不仅参与炎症信号传导和脂质代谢，还直接推动坏死核心的形成，进而影响斑块的进展与稳定性。

然而，尽管泡沫巨噬细胞在动脉粥样硬化的起始和进展中扮演核心角色，目前临床上仍缺乏直接靶向这些致病性细胞的治疗方法。现有的预防策略主要依赖系统性风险因素控制，尤其是降脂治疗，但即便如此，仍有相当比例的患者存在残余心血管风险。因此，开发能够直接清除促病斑块细胞群体的新型细胞导向疗法，成为学界亟待攻克的难题。

从肿瘤到心血管疾病：CAR-T技术的跨界探索

近年来，靶向细胞表面抗原的细胞免疫疗法在多种癌症治疗中展现出卓越疗效。更为引人注目的是，这一策略已开始超越肿瘤学范畴。此前已有研究将CAR-T细胞用于靶向心脏纤维化中的成纤维细胞、衰老过程中的衰老细胞以及自身免疫性疾病中的B细胞，并在临床前或临床环境中显示出选择性清除致病细胞群体的治疗潜力。

基于泡沫巨噬细胞在动脉粥样硬化中的关键致病作用，研究团队提出一个大胆假设：如果能设计出靶向斑块泡沫巨噬细胞富集抗原的CAR-T细胞，或许就能有效减轻已形成的动脉粥样硬化病变。

精准锁定靶点：Trem2脱颖而出

为了找到适合作为靶点的泡沫巨噬细胞表面标志物，研究人员整合分析了来自人类动脉和小鼠主动脉的多项公开单细胞RNA测序数据集。结果显示，巨噬细胞是这些数据集中最主要的细胞成分之一。进一步对巨噬细胞进行亚群分析，揭示了多个亚群的存在，而泡沫巨噬细胞是人类和小鼠动脉中最主要的亚群。

在对泡沫巨噬细胞富集的基因进行系统筛查时，髓系细胞2上表达的触发受体——Trem2，在两个物种中均位列前三的细胞表面标志物。这一发现与此前多项最新研究高度一致，共同确认Trem2可作为靶向斑块巨噬细胞群体的理想抗原。

研究团队评估了三种来源不同的单链可变区片段，每种都能识别人类和小鼠的Trem2。他们据此构建了相应的人源和鼠源CAR-T细胞。实验表明，所有三种CAR-T细胞在与Trem2阳性的THP1细胞共培养时，均表现出强效的细胞毒性，而对Trem2阴性的NALM6细胞则几乎没有杀伤作用，证实了这种杀伤作用是Trem2依赖性的。

三大动物模型验证：疗效显著且独立于降脂机制

研究团队在三个独立的动脉粥样硬化小鼠模型中系统验证了治疗效果。在Apoe基因敲除小鼠中，接受mCAR1 T细胞治疗后，主动脉斑块面积减少约30%，尤其是在降主动脉区域效果尤为明显。更重要的是，斑块内坏死核心面积也显著减小，同时CD68阳性和Trem2阳性的巨噬细胞数量均明显下降。值得注意的是，这种抗动脉粥样硬化效应并未伴随循环中低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇或甘油三酯水平的变化，表明斑块减少完全独立于系统性降脂机制。这一发现具有重要意义，因为它将CAR-T疗法的效果与传统降脂治疗区分开来，指向一种直接的细胞靶向机制。

在Ldlr基因敲除小鼠和AAV8-PCSK9处理小鼠两种模型中，mCAR1 T细胞同样使总斑块面积分别减少约50%和30%，并显著缩小了病变范围和坏死核心。这表明mCAR1的抗动脉粥样硬化活性在三种独立的临床前模型中均可重复。

研究进一步观察了单次注射mCAR1 T细胞后的长期效果。在持续高脂饮食喂养条件下，4周时观察到的斑块减轻效应在8周后不再可检测。这意味着，在高脂血症压力持续存在的情况下，单次注射带来的治疗效果是时间有限的，而非持久的疾病修饰。

研究意义与未来展望

这项研究为开发针对动脉粥样硬化的细胞免疫疗法提供了一个完整的框架，通过靶向Trem2富集的斑块巨噬细胞群体，有望为心血管疾病患者带来全新的治疗选择。考虑到动脉粥样硬化是一种慢性非恶性疾病，可控的CAR反应可能比长期系统性持续存在更为可取。因此，瞬时或可调控的CAR平台可能为未来的临床转化提供一条实用路径。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.10.0080

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue