可逆转免疫抑制并改善预后！安徽医科大学第一附属医院等单位合作发文：新型肝癌免疫治疗策略

近日，安徽医科大学第一附属医院/南京大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Gαi3 acts as a metabolic checkpoint orchestrating TAMs immunosuppression and lipid metabolism in glucose-deprived hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员发现在葡萄糖剥夺的肝细胞癌（HCC）区域中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）内的Gαi3表达上调，并与M2样极化、CD8+T细胞耗竭以及更短的总生存期相关。这提示脂肪酸氧化是必需的。本研究将Gαi3鉴定为在葡萄糖匮乏的肿瘤微环境中调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制的关键代谢检查点。Gαi3-EGFR-PKM2-PPARγ信号轴驱动代谢重编程向脂质氧化方向进行，从而抑制抗肿瘤免疫。靶向Gαi3是一种新型免疫治疗策略，可逆转TAMs介导的免疫抑制并改善肝细胞癌（HCC）的预后。

打破肝癌免疫治疗僵局：解码肿瘤相关巨噬细胞的营养应激感知新机制

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肝细胞癌（HCC）具有独特且恶劣的肿瘤微环境（TME），其中代谢失调构成了有效免疫治疗的基本障碍。在这一营养匮乏和缺氧的生态系统中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并非被动的旁观者，而是疾病进展的关键驱动因素。这些细胞表现出显著的功能可塑性，并通过代谢重编程适应环境应激。尽管代谢适应——特别是从糖酵解向脂肪酸氧化（FAO）的转变——与免疫抑制性M2表型之间的相互作用已得到广泛认识，但将环境营养应激转化为TAMs特定代谢和功能状态的分子“感知”机制仍知之甚少。

Gαi3通过其GTP酶活性促进巨噬细胞脂肪酸β氧化和免疫抑制

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为了研究Gαi3如何调节与脂肪酸氧化（FAO）相关的代谢重编程，研究人员测量了Gαi3过表达巨噬细胞在正常葡萄糖、低葡萄糖以及低葡萄糖加游离脂肪酸（FFAs）条件下的糖酵解和氧化磷酸化水平。在Gαi3过表达巨噬细胞中，与对照组相比，低葡萄糖条件降低了细胞外酸化率（ECAR），但提高了耗氧率（OCR）。与单独的低葡萄糖条件相比，补充FFAs进一步增强了OCR，并适度提高了ECAR，尽管ECAR仍低于对照组水平。使用均匀标记的13C-标记葡萄糖的代谢通量分析同样显示，在低葡萄糖条件下，无论是否补充游离脂肪酸（FFAs），葡萄糖来源的碳进入糖酵解和三羧酸循环中间产物的比例均有所降低。这些发现表明，葡萄糖限制会减少葡萄糖的利用，同时允许代谢转向由游离脂肪酸支持的氧化代谢。

Gαi3作为一种G蛋白α亚基，通过其GTP酶活性调节细胞信号传导。为了探究低糖环境是否影响Gαi3的GTP酶活性，研究人员在上述条件下从巨噬细胞中免疫沉淀出Gαi3蛋白并测定其GTP酶活性。研究人员发现，低糖环境增强了Gαi3的GTP酶活性，而游离脂肪酸（FFAs）则无此作用，且M2极化巨噬细胞的GTP酶活性显著高于M1极化巨噬细胞，表明与M2极化有特定联系。

为了确定Gαi3 GTP酶活性是否直接调节巨噬细胞的免疫抑制作用，我们在巨噬细胞中表达了组成型活性突变体（Q204L）或失活突变体（S47N）。在体外实验中，与S47N相比，Q204L更倾向于形成M2样表型。在三维共培养系统中，表达Q204L的巨噬细胞增加了CD8+T细胞耗竭并降低了细胞毒性活性。一致地，在原位肝细胞癌模型中，移植表达Q204L的巨噬细胞会促进肿瘤生长，并使CD206+优于iNOS+TAMs，而S47N则产生相反的表型。这些数据证实Gαi3 GTP酶活性是巨噬细胞免疫抑制功能的调节因子。

Gαi3 GTP酶活性调节Pparg转录和PPARγ依赖性巨噬细胞免疫抑制

结论

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总之，本研究揭示了一种此前未被认识的机制，即肿瘤微环境通过Gαi3依赖的信号枢纽空间重组来决定巨噬细胞的功能。本研究证明了葡萄糖缺乏会触发AMPK-Gαi3信号轴。通过将Gαi3定义为连接囊泡运输与免疫代谢的关键“代谢调节器”，本研究结果为靶向该轴线以瓦解肝细胞癌（HCC）中的免疫抑制屏障并增强当前免疫疗法的疗效提供了令人信服的依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e015875

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