首次揭示！河南省肿瘤医院发文：转移性胰腺癌潜在治疗靶点

近日，河南省肿瘤医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Claudin-12-Expressing Fibroblasts Facilitate Metastatic Spread of Pancreatic Cancer Through Physical Interactions”，本研究中，研究人员意外发现，CLDN12在癌相关成纤维细胞（CAFs）中表达，而这类细胞通常不被认为是形成紧密连接的细胞。成纤维细胞中CLDN12的表达增强了其迁移能力，并且重要的是，通过同源性的CLDN12–CLDN12相互作用，促进了与胰腺癌细胞的直接黏附。这种依赖于CLDN12的成纤维细胞与肿瘤细胞之间的物理相互作用显著增强了癌细胞的侵袭能力。此外，癌细胞产生的TGF-β进一步诱导了成纤维细胞中CLDN12表达的上调。在体内实验中，CLDN12阳性成纤维细胞促进了胰腺癌向肝脏和膈肌的远处转移。使用合成肽C12-pm靶向CLDN12可有效减少胰腺癌的肝转移。综上所述，这些发现揭示了表达CLDN12的成纤维细胞通过与肿瘤细胞直接的物理相互作用促进胰腺癌转移的先前未被认识的作用，并强调了CLDN12介导的相互作用作为转移性胰腺癌潜在治疗靶点的重要性。

紧密连接蛋白CLDNs：实体瘤中极具潜力的非突变新兴治疗靶点

 01 

上皮细胞中的紧密连接具有屏障和围栏功能，可调节各种分子的跨细胞旁通透，并维持细胞极性。闭合蛋白（CLDNs）是紧密连接的主要组成成分，包含约27个成员。癌症中常出现细胞极性丧失和紧密连接破坏，这可能与其去分化有关。近年来，表达于癌细胞或基质细胞上的CLDNs已成为控制肿瘤生长和转移的有吸引力的非突变治疗靶点。然而，CLDNs调控肿瘤进展、特别是通过重塑肿瘤微环境发挥作用的具体机制仍大多不明。

通过C12-pm靶向CLDN12可减少胰腺癌肝转移

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由于CLDNs的细胞外环2（ECL2）常介导相邻细胞间的同型相互作用，研究人员设计了一种模拟CLDN12 ECL2区域的肽段（C12-pm：YNSHLNRKFEP）以及一个对照肽（Con-p：LYQY）。研究人员将癌细胞或成纤维细胞预先用C12-pm（400 µM）处理24小时，以竞争性结合内源性CLDN12，随后将两种细胞共培养，检测其黏附情况。结果表明，无论是Pan02细胞还是成纤维细胞，预先用C12-pm处理均能有效抑制iMEFs与癌细胞之间的黏附。为进一步验证C12-pm介导的黏附抑制是否依赖于CLDN12，研究人员将经或未经CLDN12敲低的Pan02sh2和CAFsh2细胞进行多种组合共培养。结果显示，C12-pm处理显著降低了对照组细胞的黏附能力，而当Pan02或CAF中CLDN12被敲低时，该效应则消失。由于TGF-β可上调成纤维细胞中的CLDN12表达，因此对TGF-β刺激后的CAF预先用C12-pm处理，并检测Pan02-GFP-Luc细胞与CAF的黏附情况。结果显示，C12-pm能显著阻止Pan02-GFP-Luc细胞与TGF-β激活的CAF之间的黏附。最后，我们评估了C12-pm在体内的治疗潜力。将Pan02-GFP-Luc和CAF细胞共同注射至小鼠脾脏以建立肝转移模型，随后每两天通过尾静脉注射一次C12-pm或Con-p，共六次。生物发光成像显示，与对照组相比，C12-pm治疗显著减少了肝转移。H&E染色进一步证实，接受C12-pm治疗的小鼠转移灶明显减少。综上所述，这些结果表明，C12-pm可破坏成纤维细胞与胰腺癌细胞之间依赖CLDN12的黏附作用，从而抑制由成纤维细胞驱动的肝转移。

CLDN12肽模拟物（C12-pm）可抑制成纤维细胞介导的黏附及胰腺癌的肝转移

结论

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总之，本研究揭示了一种此前未被报道的、影响胰腺癌转移的机制：由成纤维细胞和胰腺癌细胞表达的CLDN12分子之间的同型相互作用促进了细胞间黏附和集体侵袭。利用C12-pm靶向CLDN12的ECL2结构域，可有效阻断CLDN12对胰腺癌肝转移的促进作用。这些引人注目的发现提示，通过破坏CLDN12的同型相互作用来抑制转移，可能为胰腺癌治疗提供一种有前景的新策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.71114

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