Cancer Cell | 高栋/金钢/王琳/吴忠均首次系统揭示干扰素信号缺失是导致胰腺癌对KRAS靶向治疗天然耐药的关键机制

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋、海军军医大学第一附属医院金钢、上海交通大学医学院附属第一人民医院王琳/吴忠均团队在国际知名学术期刊《Cancer Cell》发表一项重要研究成果：研究首次系统揭示了胰腺癌对KRASG12D靶向治疗产生内在耐药的关键机制——干扰素信号通路的沉默是导致部分患者对这类新型靶向药物“天生不敏感”的根本原因。

图形摘要

破解KRAS靶向治疗的“耐药谜题”

胰腺癌素有“癌王”之称，五年生存率仅约13%。其中超过90%为胰腺导管腺癌，约90%的患者携带KRAS基因突变，而G12D是最常见的突变亚型，约占40%。近年来，KRASG12D特异性抑制剂如MRTX1133等药物的问世曾给患者带来希望。然而早期临床试验结果却显示，这些药物的客观缓解率有限，部分患者对治疗反应不佳。为什么同样是KRASG12D突变的胰腺癌，有的患者对靶向药敏感，有的却天然耐药？这一临床难题长期困扰着肿瘤学界。

多组学全景扫描锁定关键通路

为了解答这一问题，研究团队对242例患者来源的类器官及其配对肿瘤组织进行了全基因组测序、转录组测序、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的整合分析。发现约19%的KRASG12D突变类器官对MRTX1133表现出天然耐药。令人惊讶的是，这些耐药肿瘤在基因组层面并未出现明显的驱动基因差异，但在转录组和蛋白组层面却呈现出显著特征——先天免疫信号通路，尤其是Ⅰ型和Ⅱ型干扰素应答通路，被广泛抑制。这是一个重要的发现，它提示我们，这种耐药并非源于基因突变导致的“硬性”改变，而是肿瘤细胞通过表观遗传和转录调控实现的“软性”适应。

干扰素：打开耐药“锁”的钥匙

在确认干扰素信号抑制与耐药之间的关联后，研究人员进一步开展了功能验证实验。他们发现，在敏感的类器官模型中，用抗体阻断干扰素信号可以诱导耐药；反之，在耐药模型中，补充干扰素β（IFN-β）则能够显著恢复其对KRAS抑制剂的敏感性。更为重要的是，将IFN-β与多种KRAS抑制剂联用，在耐药模型中展现出强大的协同抗肿瘤效应。这种协同作用是特异性的——IFN-β与传统化疗药物联用时并未观察到类似的增效效果。在小鼠体内实验中，联合用药同样显著抑制了耐药肿瘤的生长。免疫荧光染色显示，联合治疗不仅激活了干扰素信号通路，还显著促进了肿瘤细胞的凋亡。

那么，是什么导致了干扰素信号在耐药肿瘤中被抑制？研究团队将目光投向了MYC这一经典的致癌基因。结果显示，在耐药类器官中，KRAS抑制剂治疗后MYC的活性未能得到有效抑制，持续活跃的MYC蛋白结合到干扰素相关基因的启动子上，直接抑制了这些基因的表达。当研究人员在敏感细胞中过表达MYC时，干扰素信号被抑制，细胞对药物变得耐药；相反，在耐药细胞中敲低MYC则恢复了干扰素信号和药物敏感性。

研究意义与未来展望

该研究不仅阐明了胰腺癌对KRAS靶向治疗内在耐药的分子机制，更重要的是提出了一个可操作的解决方案——通过激活肿瘤细胞固有的先天免疫信号来克服耐药。这种“双管齐下”的策略——既直接打击致癌驱动因子，又唤醒肿瘤自身的免疫防御。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00467-8

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