支持转化研究！美国罗斯威尔公园综合癌症中心：B细胞恶性肿瘤CAR T疗法临床相关靶点

近日，美国罗斯威尔公园综合癌症中心研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“CD83 CAR T provides an alternative strategy to CD19-targeting in B cell malignancies”，本研究表明，CD83在B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中表达，而在循环B细胞和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中表达可忽略不计。B细胞ALL在诊断时以及接受CD19靶向治疗后复发时（此时CD19表达下降）仍表达CD83。体外实验表明，CD83 CAR-T细胞可有效杀伤B细胞白血病/淋巴瘤细胞系，从而在CD19抗原丢失后仍保持疗效。研究人员证明CD83 CAR-T单药治疗在小鼠模型中具有显著疗效。

靶向CD19嵌合抗原受体T细胞疗法在淋巴瘤治疗中的疗效优势与未满足临床需求探讨

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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法彻底改变了B细胞白血病和淋巴瘤的治疗格局。靶向CD19的CAR-T产品已获批用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的二线治疗，并取代了早期高剂量化疗联合自体造血干细胞移植的方案。事实上，CD19 CAR-T可使超过三分之一的侵袭性大细胞淋巴瘤患者获得治愈。然而，复发仍是导致治疗失败的主要原因。此外，CD19 CAR-T可能引起持久的B细胞缺乏及继发性低丙种球蛋白血症，因此严重感染成为CD19 CAR-T治疗后非复发死亡的主要原因。这些CD19 CAR-T治疗的局限性凸显了高危B细胞白血病和淋巴瘤患者亟需更有效疗法的临床需求。

先后顺序注射CD19 CAR和CD83 CAR T细胞可增强疗效

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基于CD19和CD83 CAR-T在治疗B细胞淋巴瘤和白血病中的活性，研究人员采用表达荧光素酶的Raji模型，探索了先给予CD19 CAR-T、随后再给予CD83 CAR-T的序贯治疗方案。该方法模拟了近期靶向多种淋巴瘤抗原的CAR-T临床试验设计，即以序贯方式给予细胞治疗。为避免高剂量CAR-T对系统造成过度冲击，研究人员采用了较低剂量（1×10⁶个CAR-T细胞），以便检测序贯使用CD19和CD83 CAR-T治疗可能带来的益处。结果显示，与未治疗组相比，CD19 CAR-T和CD83 CAR-T均显著延长了携带肿瘤的NSG小鼠的生存期，且中位生存时间相似。然而，当在间隔一周后序贯给予CD83 CAR-T时，接受治疗的小鼠总体生存率优于单药治疗组。此外，序贯使用CD19 CAR-T联合CD83 CAR-T的策略还实现了最低的Raji细胞肿瘤负荷。这些数据表明，在初始输注CD19 CAR T后，序贯给予CD83 CAR T可能改善临床疗效，提高应答的深度和持久性。

总之，研究人员开发了VV-DDIL23病毒疗法，为克服胰腺癌中的免疫抑制提供了一种全新的治疗策略。

最新进展

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研究人员正在积极研究将CD83与CD19靶向相结合的策略，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。虽然先给CD19 CAR T再给CD83 CAR T的序贯给药在工程设计上较为简单，但研究人员正在考虑其他替代方案。首先，研究人员正在利用环状和串联设计开发一种双靶向CD19/CD83 CAR T。此外，研究人员开发了IL-18和IL-36γ细胞因子装甲版的CD83 CAR T，预计这将增强单药疗法的效力。IL-18和IL-36γ装甲通过招募内源性T效应细胞来增强肿瘤清除能力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e013670#sec-29

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