重磅综述！姚人骐/姚咏明/唐道林团队系统阐述线粒体自噬：从清除废旧线粒体到调控全身细胞器通讯的枢纽

近日，中国人民解放军总医院姚人骐/姚咏明&美国德克萨斯大学西南医学中心唐道林团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Mitophagy coordinates organelle crosstalk in health and diseases”的重磅综述：系统阐述了线粒体自噬（mitophagy）与内质网、细胞核、溶酶体、过氧化物酶体、脂滴及蛋白酶体之间错综复杂的双向信号网络，并将这一由线粒体自噬主导的跨细胞器调控体系命名为"线粒体自噬介导的细胞器间调控网络"（MIORN）。文章同时梳理了十余种正在成形的线粒体自噬小分子调节剂与线粒体移植疗法，为病理状态下重建细胞器通讯提供了可操作的干预思路。

评估线粒体功能的方法

线粒体自噬：被重新定义的双重角色

泛素依赖性与非泛素依赖性线粒体自噬通路

线粒体是生物能量与代谢的中心枢纽，除ATP合成外还承担代谢物生物合成、钙离子缓冲与氧化还原平衡。线粒体自噬是巨自噬的特化形式，对受损线粒体执行选择性清除。文章的核心观点是：它并非单向的“垃圾回收”，而兼具维护线粒体保真度与塑造细胞器间通讯的双重身份，通过双向信号传导显著影响内质网、细胞核、溶酶体、过氧化物酶体和脂滴的活性。一旦该网络失调，损伤将如“多米诺骨牌”般跨组织扩散，最终引发多器官功能障碍。

线粒体自噬与线粒体之间的相互作用

双通路、多受体的机制图谱

线粒体自噬与内质网之间的相互作用

线粒体自噬受泛素依赖与泛素非依赖两条主通路调控，可划分为启动、货物识别、起始/成核、延伸、融合降解五个阶段。PINK1-PRKN是表征最完整的分子轴：膜电位下降时PINK1稳定于线粒体外膜并招募PRKN，由OPTN、NDP52、SQSTM1/p62、TAX1BP1、AMBRA1等适配蛋白识别泛素链并连接LC3。其中p62借助相分离凝聚体隔离受损线粒体，NDP52在氧化应激下寡聚化，兼具“感知氧化还原失衡”与“启动自噬”双重功能，OPTN则不仅是底物适配蛋白，更是连接自噬体膜形成的“支架”。泛素非依赖通路则由外膜上的FUNDC1、BNIP3/BNIP3L/NIX、BCL2L13、FKBP8、NLRX1、SPATA33及神经酰胺，与内膜上的PHB2和心磷脂直接结合LC3完成识别。

线粒体自噬与细胞核之间的相互作用

MIORN：一个贯穿全身器官系统的调控枢纽

线粒体自噬与溶酶体之间的相互作用

文章以“线粒体自噬与多细胞器互作”为主线提出MIORN框架，并系统总结了各器官系统的实证依据。

• 神经系统——帕金森病模型中下调脂滴蛋白PLIN4可抑制脂滴累积、恢复线粒体自噬并减少线粒体损伤；自噬经TFEB提升溶酶体蛋白表达与PGC-1α水平，改善α-突触核蛋白清除。阿尔茨海默病早期即呈进行性线粒体功能障碍。

• 呼吸系统——矽肺模型中，单核来源巨噬细胞经ALCAT1介导的心磷脂重塑抑制PINK1与LC3B向线粒体募集，阻断自噬起始，并与溶酶体功能障碍协同经cGAS-STING与TGF-β-SMAD2/3通路促进肺纤维化。

• 循环系统——TBC1D15在急性心肌梗死中通过FIS1结合与RAB7激活促进线粒体-溶酶体异常接触解离，防止病理性溶酶体增大并增强缺陷线粒体清除。

• 消化系统——XBP1缺失致肝细胞线粒体自噬受损，活性氧过量激活NLRP3-caspase-1-Gasdermin D通路，诱发肝细胞焦亡并释放mtDNA。

• 泌尿系统——MAMs（线粒体-内质网接触位点）完整性对肾小管上皮细胞存活至关重要。DsbA-L经HELZ2-MFN2通路保护MAM并激活线粒体自噬；PACS-2缺失则抑制自噬、加重肾小管损伤与蛋白尿。

• 免疫系统——APPL1-RAB5轴通过增强巨噬细胞线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体活化；自噬受损所致的mtDNA泄漏是cGAS-STING轴持续激活的重要来源。

• 肌病——坏死性肌病、包涵体肌病与多发性肌炎中RyR1水平系统性下降，破坏内质网-线粒体接触、削弱钙离子向线粒体转流，进而抑制线粒体自噬。

• 肿瘤——线粒体自噬呈“双刃剑”属性：完整者经ATF4介导PRKN转录清除受损线粒体、抑制脂质过氧化与铁死亡；缺陷者则对铁死亡诱导剂、放疗与免疫治疗高度敏感，为精准分型提供依据。

线粒体自噬与蛋白酶体、过氧化物酶体和脂滴之间的相互作用

从小分子到纳米医学：干预工具箱扩容

线粒体自噬介导的细胞器间调控网络在多器官功能障碍中的作用及其分子机制

文章总结了两大类调节剂。

• 诱导剂方面：尿石素A经mTOR依赖方式激活TFEB，在巨噬细胞中恢复线粒体稳态；青蒿琥酯经FUNDC1重塑耐药肝细胞对索拉非尼的敏感性；佛手柑甲素通过上调LC3B与线粒体共定位抑制NLRP3炎症小体与焦亡；达格列净经AMPKα1-ULK1轴磷酸化FUNDC1，改善心肌缺血再灌注损伤；DADLE经TRPV4-钙离子通道上调BECN1、PINK1、PRKN；UMI-77可在不引发细胞死亡的前提下选择性清除线粒体，为自身免疫病提供新路径；Spautin-1则意外展现出激活PINK1-PRKN通路的新功能。

• 抑制剂方面，雷公藤甲素、莲子碱、NAC与MitoQ分别通过抑制PRKN表达、阻断DRP1依赖性分裂、抑制PINK1在外膜积累与清除mtROS负向调控线粒体自噬，KCKT自组装纳米颗粒则利用肿瘤微酸环境与超声动力治疗在溶酶体内原位转化为纳米纤维，实现时空精准抑制。

在线粒体移植疗法（MTT）方面，自体线粒体移植治疗缺血再灌注心肌损伤的试验已取得积极结果。值得注意的是，移植的线粒体即便功能短暂，仍可充当“线粒体自噬触发器”，启动内源性线粒体生物合成并经隧道纳米管促进自发线粒体转移——“少量移植即可重启自噬”的机制已在内皮细胞中得到验证。

三大待解难题及未来展望

文章列出三大研究瓶颈：不同应激条件下线粒体自噬受体的选择性与层级排序尚待厘清；组织与细胞类型特异性自噬程序认知有限，制约器官靶向疗法开发；尿石素A、MitoQ、TRPML1调节剂等虽展现潜力，但生物利用度、特异性与安全性问题仍阻碍临床转化。文章强调，线粒体自噬并非单向降解，而是与未折叠蛋白反应、线粒体生物合成、细胞间线粒体转移等质量控制系统动态协同的适应性机制。未来，活细胞成像、细胞器特异性蛋白质组学与空间转录组学的成熟，将在更高分辨率上绘制这一互作图景。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02812-3

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