Cell 重磅研究！首次系统绘制T细胞耗竭的蛋白质组图谱，揭示“蛋白质稳态崩溃”是其核心特征

近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表一项突破性研究成果：首次系统绘制了T细胞耗竭的多组学蛋白质组图谱，揭示了蛋白质稳态崩溃是T细胞功能障碍的核心特征，并为癌症免疫治疗提供了全新干预靶点。

图形摘要

研究背景：破解T细胞耗竭的“黑箱”

T细胞耗竭是制约癌症免疫治疗效果的关键瓶颈。当T细胞长期受到抗原刺激，会逐渐丧失杀伤功能，表现为细胞因子分泌减少、抑制性受体升高、代谢异常等一系列功能障碍。然而，此前研究多集中在转录水平的变化，对蛋白质层面的调控机制认识有限。研究团队通过整合转录组学、定量蛋白质组学、蛋白质周转组学和泛素化蛋白质组学，构建了T细胞耗竭的首个多组学图谱。研究发现，慢性刺激的T细胞并非简单的“功能丧失”，而是进入了一种全新的“低通量”状态——整体蛋白质更新速度显著减慢，半数蛋白质的半衰期从12.2小时延长至13.9小时。

蛋白质稳态：被忽视的核心机制

研究最引人注目的发现是，T细胞耗竭伴随着广泛的蛋白质稳态重塑。在翻译、蛋白质折叠、蛋白酶体功能和自噬等关键通路中，研究人员观察到转录水平与蛋白质水平之间存在显著的解耦现象。值得注意的是，自噬-溶酶体通路成为唯一的“逆行者”——关键调节因子OPTN在转录和蛋白质水平均上调，提示细胞试图通过增强自噬来补偿蛋白质稳态的失衡。功能性实验进一步证实，慢性刺激T细胞的蛋白酶体活性确实降低，而自噬通路则被选择性强化。

代谢重编程：表面抑制下的深层稳定

传统观点认为，耗竭T细胞的代谢功能全面衰退。但多组学分析显示，实际情况更为复杂：虽然糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化的基因表达被广泛抑制，但相应代谢酶的蛋白质丰度却通过稳定性增加得以部分维持。研究团队在己糖激酶、醛缩酶等关键代谢酶上发现了大量位点特异性泛素化修饰，且这些修饰往往不伴随蛋白质丰度的改变。这表明，泛素化在耗竭T细胞中更多地扮演着“功能调节器”而非“降解标签”的角色，通过调节酶活性来重塑代谢网络。

鉴于蛋白质周转的全局性改变，研究团队重点分析了E3泛素连接酶的表达谱。在定量检测的135种E3连接酶中，85种在慢性刺激T细胞中发生显著变化。通过与黑色素瘤患者单细胞测序数据的交叉分析，研究团队发现RNF166是最具潜力的候选靶点。

研究意义与未来展望

这项工作不仅定义了蛋白质周转动力学作为T细胞进行性功能障碍的关键调控层，更重要的是揭示了通过操纵E3连接酶来改善癌症免疫治疗的巨大潜力。目前，大多数E3连接酶在T细胞中的功能仍未被充分认识。这项研究提供了一个系统性的资源图谱，为深入解析泛素通路在T细胞耗竭中的调控机制奠定了基础。未来，针对RNF166等关键E3连接酶的靶向策略，有望开发出新一代更持久、更高效的工程化T细胞疗法。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01197-9

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