Cell 重磅研究！西湖大学邹贻龙/杨丹团队设计“线粒体炸弹”新型抗癌分子，改写铁死亡抗癌规则

近日，西湖大学邹贻龙/杨丹团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项突破性研究成果：研究团队巧妙设计了一类名为“代谢性脂质过氧化引发剂”（MILPOs）的新型小分子化合物，通过精准靶向线粒体、启动脂质过氧化反应来驱动铁死亡，从而实现高效的抗肿瘤效果。这一策略绕过了传统铁死亡诱导方法对特定蛋白靶点的依赖，为癌症治疗开辟了全新的思路。

图形摘要

铁死亡：癌症治疗的新希望

铁死亡是一种近年来备受关注的程序性细胞死亡方式，其特征是细胞内脂质过氧化物大量积累，最终导致细胞膜破裂。由于多种癌细胞对铁死亡表现出独特的敏感性，诱导铁死亡被视为一种极具潜力的抗癌策略。然而，现有的铁死亡诱导方法大多依赖于抑制两种关键保护蛋白——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）。这种“靶向蛋白”的策略存在诸多局限，包括耐药性发展迅速、体内药效不佳等问题。需要一种全新的思路，与其去抑制细胞的防御系统，不如直接从源头启动脂质过氧化反应。

另辟蹊径：从源头点燃“脂质之火”

研究团队另辟蹊径，设计并合成了两种名为WMK-1和WMK-2的小分子化合物。这些分子的设计精妙之处在于其“双功能”结构：一端是四氧杂环烷烃基团，能够在铁离子的催化下产生自由基；另一端则是线粒体靶向基团，确保分子精准定位于细胞的“能量工厂”——线粒体。

可以把WMK-1想象成一枚精确制导的微型炸弹，它首先被运送到线粒体这个特定地点，然后在局部利用铁离子作为引信，引爆脂质过氧化反应。实验证实，WMK-1进入细胞后主要富集于线粒体，诱导线粒体膜局部发生强烈的脂质过氧化，同时严重损害线粒体的氧化磷酸化功能——即细胞的能量供应系统。这种独特的细胞死亡方式被研究团队命名为“线粒体铁死亡”（mito-ferroptosis）。

与传统铁死亡诱导方式相比，WMK-1引发的“线粒体铁死亡”展现出截然不同的特征。它不需要事先抑制GPX4蛋白的活性，对另一种关键调控因子ACSL4的扰动也不敏感，甚至能够规避维生素A类物质的保护作用。这意味着WMK-1开启了一条全新的铁死亡执行通路，它对传统的耐药机制具有天然的规避能力。

实验验证：体内抗肿瘤效果显著

在小鼠模型中，WMK-1和WMK-2展现出令人振奋的抗肿瘤活性。无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，这些化合物都能有效抑制多种肿瘤的生长，包括那些对传统疗法耐药的肿瘤模型。尤其值得关注的是，WMK-1与PD-1抗体联合使用时表现出协同增效作用，显著增强了抗肿瘤免疫应答。铁死亡不仅直接杀死肿瘤细胞，还可能释放免疫原性信号，激活机体的抗肿瘤免疫，这种双重机制为联合免疫治疗提供了理论基础。

研究发现，WMK-1的作用高度依赖线粒体内的不稳定铁离子（Fe²⁺），而α-硫辛酸——一种天然存在于线粒体中的抗氧化剂——能够特异性地抑制WMK-1诱导的细胞死亡。这一发现不仅揭示了WMK-1的作用机制，也为监测其疗效提供了潜在的生物标志物。

研究意义与未来展望

研究团队的工作证明了“代谢性引发”策略的可行性，不依赖特定蛋白靶点，而是从代谢层面干预细胞命运，这可能为药物设计提供一种全新的范式。这项研究的另一大亮点是其严谨的化学设计理念。研究团队从青蒿素类化合物的结构中获得启发，保留了其产生自由基的核心骨架——过氧桥键，同时引入线粒体靶向基团，实现了对作用位点的精准控制。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01141-4

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