促进肝肿瘤细胞增殖、转移和有氧糖酵解！中国医学科学院&北京协和医学院发文：肝癌进展分子新机制

10月15日，中国医学科学院&北京协和医学院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“ATF6-mediated GTPase RHOQ promotes liver cancer progression via enhancing aerobic glycolysis through PAK1 phosphorylation”，本研究中，研究人员发现RHOQ是ATF6的直接转录靶标。在临床上，RHOQ表达升高与肝细胞癌（HCC）患者较差的无进展生存期（PFS）相关。功能上，RHOQ促进肝肿瘤细胞的增殖和转移。相应地，在异种移植模型中，RHOQ的敲低显著抑制了肿瘤生长，且在（HTVi）模型中也观察到一致的结果。机制研究表明，RHOQ可直接结合PAK1，促进其磷酸化和活化，从而驱动肝肿瘤细胞的有氧糖酵解。此外，联合使用PAK1特异性抑制剂IPA-3与靶向GPC3的CAR T细胞疗法，产生了显著的协同抗肿瘤效应。

全球肝癌致死数据发布，肝细胞癌防控工作亟待深化推进

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根据世界卫生组织的数据，2022年肝癌占所有癌症相关死亡的7.8%，是继肺癌和结直肠癌（CRC）之后导致癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，约占所有病例的90%，具有侵袭性强、复发率高的特点。由于早期通常无明显症状且恶性程度高，大多数HCC患者在疾病晚期或发生转移后才被确诊。对于晚期HCC，治疗选择仍然有限，因为手术切除已不再可行，而现有的治疗药物也难以显著延长生存期。此外，耐药性和肿瘤复发仍是当前HCC治疗面临的主要挑战，常常导致临床疗效不理想，预后较差，五年生存率仅为22%。因此，迫切需要深入理解肝细胞癌的发病机制，并发现可靠的生物标志物以实现早期诊断和预后评估，从而推动新型治疗策略的研发。

靶向抑制PAK1联合GPC3-CAR T细胞疗法对HCC产生协同抗肿瘤作用

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流式细胞术分析证实T细胞中CAR阳性转导率为33.8%。乳酸脱氢酶(LDH)细胞毒性实验表明，GPC3–CAR T细胞能有效裂解Huh7靶细胞，且加入IPA-3后这种细胞毒性活性显著增强。ELISA结果显示，GPC3–CAR T细胞在识别靶细胞后产生大量效应细胞因子IFN-γ和TNF-α，而IPA-3处理进一步促进了这些细胞因子的分泌。体内研究结果表明，与对照组相比，单独使用IPA-3或GPC3–CAR T细胞能有效抑制肿瘤进展，肿瘤体积和重量的减少也证实了这一点。值得注意的是，IPA-3与GPC3–CAR T细胞的联合使用产生了协同抗肿瘤效果，其肿瘤抑制效果显著超过了任何一种单独治疗的效果。

为了探究IPA-3增强GPC3–CAR T细胞抗肿瘤活性的机制，研究人员首先评估了其对衍生出CAR T细胞的亲本T细胞的影响。CFSE检测显示，IPA-3在体外促进了T细胞的增殖。流式细胞术分析进一步表明，IPA-3处理显著上调了CD8+ T细胞中效应分子GZMB和TNF-α的表达，同时下调耗竭分子TIM-3和PD-1。研究表明，IPA-3可能通过促进增殖、增强细胞毒性活性和缓解耗竭，协同增强GPC3–CAR T细胞的抗肿瘤功能。

IPA-3与GPC3–CAR T细胞疗法协同抗肝细胞癌

结论

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综上所述，本研究确定RHOQ的mRNA和蛋白质水平受ATF6直接调控，并发现肝细胞癌患者中RHOQ的高表达与不良的临床病理特征相关。随后研究人员证实，RHOQ通过激活PAK1促进肝肿瘤细胞的增殖、转移和有氧糖酵解。本研究部分阐明了RHOQ在肝癌进展中的分子机制，并为治疗靶点提供了更多潜在候选者。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70871

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