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重磅综述！福建师范大学欧阳松应/吴军军团队系统阐述提高mRNA疫苗免疫原性的生物工程策略

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导读	文章指出，下一代mRNA疫苗的研发正面临四大核心挑战：内涵体逃逸效率不足、先天免疫激活的精确控制、组织靶向选择性、以及制剂稳定性与生物学性能之间的权衡。

近日，福建师范大学欧阳松应/吴军军团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Bioengineering strategies for improving the immunogenicity of mRNA vaccines”的重磅综述：系统梳理了mRNA疫苗平台的最新进展，提出一个核心命题：下一代mRNA疫苗必须从“通用型”设计转向“疾病匹配式”协同优化，方能应对心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫病及代谢性疾病等新兴适应症带来的独特挑战。

mRNA疫苗诱导免疫反应的细胞机制及疫苗开发面临的挑战

mRNA疫苗：从新冠奇迹到更广阔的战场

针对mRNA的先天免疫应答

mRNA疫苗因新冠疫情而一战成名。截至2026年初，全球已接种超过136.4亿剂次。辉瑞-BioNTech和莫德纳的新冠疫苗证明了这一平台在快速抗原更新、规模化生产以及诱导体液和细胞免疫方面的独特优势。

然而，当mRNA疫苗的应用版图从急性呼吸道病毒扩展到癌症免疫治疗、慢性感染乃至非传染性疾病时，研究者们发现：统一的疫苗设计策略已经无法满足不同疾病的特异性需求。疫苗的性能不仅取决于抗原输出量，还取决于RNA结构和递送系统如何调控先天免疫感知、细胞内运输、组织分布和适应性免疫编程。

不同类型mRNA疫苗中的抗原表达

三大mRNA平台：各有千秋，各有所短

自我扩增RNA（saRNA）疫苗的局限性及优化策略

目前主流的mRNA疫苗平台分为三类：非复制型mRNA、自我扩增RNA（saRNA）和环状RNA（circRNA）。三者虽共享RNA指导抗原表达的原理，但在分子结构、表达动力学、先天免疫激活模式上存在本质差异。

非复制型mRNA：临床经验最丰富，表达快速但短暂。其安全性主要与RNA纯度、IVT副产物、LNP相关反应原性及重复给药耐受性有关。
saRNA：通过细胞内复制实现剂量节约，但复制过程中产生的双链RNA中间体可强烈激活先天免疫通路。适度激活有助于自身佐剂效应，过度激活则会抑制扩增并增加炎症反应。
circRNA：共价闭合结构赋予其抵抗核酸外切酶降解的能力，可实现长效表达。但依赖IRES的非经典翻译启动效率较低，且制备过程中的残留线性RNA和剪接副产物会显著影响先天免疫感知。

文章强调，不应简单地对这三种平台进行安全性排序，而应根据具体适应症评估其风险收益比。

环状RNA（circRNA）疫苗的局限性及优化策略

分子工程：精细调控翻译与免疫的平衡

文章系统总结了提升mRNA疫苗性能的分子工程策略，涵盖5‘帽结构、poly(A)尾、非翻译区（UTR）、核苷酸修饰、密码子优化等关键环节。

核苷酸修饰方面，假尿苷和N1-甲基假尿苷已被广泛用于降低先天免疫过度激活。核苷酸修饰应被视为一种“重塑免疫激活幅度和质量”的工程手段，而非简单的免疫沉默开关。密码子优化同样取得突破，研究者开发的“LinearDesign”人工智能算法可在短时间内设计出化学稳定性更高、蛋白表达效率和免疫原性更优的mRNA序列。实验显示，经该算法设计的新冠mRNA疫苗在小鼠中诱导的抗体水平较传统方法设计者高出128倍。

递送系统：从被动载体到主动免疫调节器

mRNA疫苗的递送系统

文章特别强调了递送系统的“双重功能”——它们不仅是包裹和保护mRNA的载体，更是免疫应答的主动塑造者。

脂质纳米颗粒（LNP）仍是目前最成熟的递送平台。研究发现，LNP不仅能促进细胞内递送，还能独立诱导树突状细胞的滤泡辅助T细胞促进程序。空载LNP本身即可增强mRNA和蛋白亚单位疫苗的免疫应答。这意味着，LNP的组分选择——包括可电离脂质、辅助磷脂、甾醇和PEG脂质——直接影响着疫苗的免疫学效果。
外泌体凭借天然来源带来的高生物相容性和长效循环能力，成为新一代递送候选。基于肺源性外泌体的吸入式干粉mRNA疫苗系统，可在室温下稳定保存28天，并能诱导更强的IgG和分泌型IgA免疫应答。
聚合物载体和病毒样颗粒也在各自擅长的方向上展现出潜力。电荷转换释放转运体、聚β-氨基酯等新型聚合物材料正在解决早期阳离子聚合物的毒性问题和胞内释放难题；而基于哺乳动物逆转录病毒样蛋白PEG10的选择性内源包封递送系统则为mRNA疫苗提供了全新的生物源性递送思路。