克服传统药代动力学缺陷！大连医科大学/中国医科大学合作发文：新型且极具前景的癌症治疗策略

近日，大连医科大学/中国医科大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表了题为“Oncolytic adenovirus-mediated delivery of anti-CLDN18.2 IgG3 for the treatment of solid tumors”的研究论文，本研究首次报道了一种携带抗CLDN18.2 IgG3抗体的溶瘤病毒。通过将IgG3亚类强大的效应功能与溶瘤病毒的靶向递送能力相结合，OAd-aCLDN18.2克服了传统IgG3在药代动力学方面的局限性。该方法在临床前模型中引发了强烈的免疫介导抗肿瘤反应，并显示出优于当前标准治疗用IgG1抗体的显著疗效。本研究结果表明，OAd-aCLDN18.2是一种靶向CLDN18.2阳性胃癌、胰腺癌和卵巢癌的新颖且极具前景的治疗策略。

CLDN18.2作为胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤潜在治疗靶点的机制与临床转化研究

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（CLDN18.2）是一种蛋白，参与细胞间紧密连接的形成，并影响细胞旁通透性。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌和卵巢癌中高表达，与癌症的发生、发展、转移及预后密切相关。由于其在正常组织中表达受限而在肿瘤中常过度表达，CLDN18.2近年来被认定为胃癌、胰腺癌和卵巢癌潜在的治疗靶点。目前，多项临床试验正在开展，以评估多种针对CLDN18.2的治疗药物。佐妥昔单抗是一种靶向CLDN18.2的人源化嵌合型IgG1单克隆抗体，已于2024年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。该抗体可结合CLDN18.2的细胞外结构域，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导肿瘤细胞死亡。目前，该药在胃食管癌患者的临床治疗中已显示出一定的疗效。

OAd-aCLDN18.2在异种移植模型中治疗效果

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在体外评估OAd-aCLDN18.2的抗肿瘤活性后，研究人员接着评估了其体内治疗效果。病毒治疗和佐妥昔单抗均能延缓肿瘤生长。值得注意的是，OAd-aCLDN18.2在减少肿瘤体积和肿瘤重量方面显著优于未武装的OAd。此外，在所有治疗组中，包括佐妥昔单抗在内的OAd-aCLDN18.2表现出最强的治疗效果。不同组别之间的体重没有显著变化。

为了探究OAd-aCLDN18.2抗肿瘤活性的潜在机制，研究人员分离了肿瘤浸润NK细胞和脾细胞，并通过流式细胞术对这些细胞进行了分析。研究显示，与PBS或OAd组相比，OAd-aCLDN18.2治疗增加了肿瘤内NK细胞的比例，但脾脏中的比例并未增加。此外，研究人员观察到肿瘤浸润NK细胞上的激活标志物CD69表达升高，而脾脏NK细胞则未检测到明显变化。这些发现表明，OAd-aCLDN18.2治疗后NK细胞的激活是局限于肿瘤的，而非全身性的。

为了进一步评估OAd-aCLDN18.2在体内的治疗效果，研究人员通过接种5×10^6个肿瘤细胞，在BALB/c裸鼠（4周龄，每组n=5）中建立了皮下MKN45胃癌异种移植瘤模型。结果显示，基于病毒的治疗和佐妥昔单抗均有效延缓了肿瘤生长。值得注意的是，OAd-aCLDN18.2表现出比未武装OAd显著更强的抗肿瘤功效，这体现在肿瘤体积和肿瘤重量的减少上。此外，各治疗组之间未观察到体重显著差异，表明病毒治疗具有可接受的安全性。

OAd-aCLDN18.2在MKN45异种移植模型中的抗肿瘤作用

综上所述，这些研究结果表明，OAd-aCLDN18.2在促进免疫效应细胞浸润肿瘤的同时，减少了M2型巨噬细胞的丰度以及PMN-MDSCs等免疫抑制细胞群的浸润。因此，OAd-aCLDN18.2能够缓解免疫抑制的肿瘤微环境，并增强抗体介导的抗肿瘤免疫。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e015661

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