Nature 重磅研究！国科大杭州高等研究院周斌团队首次证实肺泡干细胞能转分化驱动细支气管再生，肺脏再生机制获颠覆性发现

近日，国科大杭州高等研究院周斌团队在国际顶尖学术期刊《Nature》发表一项重磅研究成果：研究首次证实，肺泡中的II型肺泡上皮细胞（AT2细胞）能够在支气管损伤后跨越解剖边界，迁移至细支气管区域并转分化为功能性气道细胞，积极参与气道修复。这一发现颠覆了传统认知——过去学界普遍认为只有气道干细胞才能“向下”修复肺泡，而肺泡细胞无法“向上”支援气道。

在DT诱导的细支气管损伤后，AT2细胞分化为Club细胞

突破技术瓶颈：破解肺脏再生的“身份之谜”

肺脏由两个解剖结构截然不同的区域组成：负责气体交换的肺泡区和负责气体输送的气道区。长期以来，科学家已知气道干细胞可以动员起来修复肺泡，但肺泡细胞能否反向穿越这些解剖界限、参与支气管修复，始终悬而未决。

传统遗传示踪技术存在一个关键缺陷：常用的Sftpc-creER系统会同时标记AT2细胞和支气管肺泡干细胞（BASCs），而后者本身就能参与支气管修复，导致无法区分AT2细胞的独立贡献。

为解决这一难题，研究团队开发了一系列创新的双重组酶介导的谱系示踪技术，成功实现了对AT2细胞的特异性追踪。研究团队构建了五种互补的AT2示踪系统，就像给每个细胞装上了独一无二的身份证，终于能够清晰地看到AT2细胞在支气管修复中的真实表现。

两大迁移路径：AT2细胞的“跨界之旅”

研究揭示了一个令人惊叹的现象：支气管损伤后，AT2细胞通过两条路径向受损部位迁移——一条是通过支气管肺泡连接处进入气道，另一条则是穿过支气管壁上的通道直接抵达。

利用单细胞多组学分析，研究团队描绘了AT2细胞转分化的完整路线图：这些细胞首先进入一个由Cldn4基因标记的中间过渡状态，随后在Notch信号的调控下，逐步转变为功能性club细胞和纤毛细胞。值得注意的是，这种转分化过程伴随着表观遗传层面的深刻重塑——AT2细胞逐渐关闭自身的肺泡特异性基因程序，开启气道细胞的特征性表达谱。定量分析显示，在细支气管上皮修复中，AT2细胞贡献了超过一半的新生club细胞，成为最主要的细胞来源。

机制揭秘：细胞命运的精密调控

那么，是什么信号引导AT2细胞“知道”该往哪里去？又是什么信号决定它们变成什么类型的细胞？

研究发现，支气管损伤后，浸润的免疫细胞大量分泌一种名为SPP1的趋化因子，形成浓度梯度，像GPS导航一样指引着AT2细胞向受损的细支气管定向迁移。AT2细胞表面的整合素ITGB1则是接收这一信号的“天线”——当研究人员敲除ITGB1基因后，AT2细胞的迁移能力显著下降，支气管修复明显受阻。而当AT2细胞抵达目的地后，残存的纤毛细胞通过表面配体JAG1向AT2细胞传递Notch信号，激活其内部的命运决定程序，推动它们从肺泡细胞转变为club细胞。这一过程犹如一个精密的“分子开关”：阻断Notch信号，AT2细胞就无法完成转分化；而过量激活Notch信号，则能显著促进这一转变。

研究意义与未来展望

该研究刷新了对肺脏再生能力的认识，双重组酶谱系示踪技术的建立，为器官发育、组织稳态维持和再生修复研究提供了全新工具。慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺炎等呼吸系统疾病均涉及支气管上皮损伤，而气道再生障碍是疾病进展的关键因素。目前临床治疗策略主要聚焦于气道驻留干细胞，但这类细胞在严重损伤时常自身难保。该研究表明，AT2细胞可以作为气道再生的替代细胞来源，特别是AT2来源的club细胞能够获得完全的功能成熟度，包括祖细胞能力和纤毛形成能力，并在表观遗传层面实现稳定的重编程。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11127-w

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