Cell 重磅研究！天津医科大学肿瘤医院郝继辉/王滨/周天兴团队雌激素重编程STING通路诱导中性粒细胞陷阱，揭示女性ADC耐药新机制

近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉/王滨/周天兴团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一项重磅研究：该研究首次揭示了雌激素如何通过重编程肿瘤内在的STING信号通路，驱动中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，进而导致女性胰腺癌患者对靶向CLDN18.2的抗体偶联药物（ADC）产生显著耐药。这一发现为理解癌症治疗中的性别差异提供了全新视角，并为逆转ADC耐药提出了可行的治疗策略。

图形摘要

性别差异：一个被忽视的治疗“暗区”

尽管越来越多的证据表明男性和女性在癌症治疗反应上存在差异，但其背后的分子机制一直如迷雾般模糊。在该研究中，科学家们构建了“II期临床前试验”模式，利用55例CLDN18.2阳性胰腺癌患者来源的异种移植瘤模型，系统比较了雌雄小鼠对CLDN18.2靶向ADC的治疗反应。令人惊讶的是，即便肿瘤表面的抗原表达水平完全相同，雌性小鼠仍表现出显著的耐药性——这意味着问题的根源并非抗原本身，而是隐藏在更深层的生物学机制中。

雌激素如何“劫持”STING信号？

研究团队追踪到，女性特有的雌激素正是这一性别偏倚耐药的关键推手。雌激素通过与膜受体GPER1结合，上调TRAF6蛋白的表达。而TRAF6随后改变了肿瘤细胞内STING信号的走向：原本应该激活IRF3并启动干扰素产生的经典通路，被“重新编程”为激活NF-κB炎症通路。这一转变导致肿瘤大量分泌趋化因子CXCL1，如同发出“召集令”，将中性粒细胞从血液中招募至肿瘤微环境。

这些被招募的中性粒细胞并不安分——它们在雌激素的间接作用下大量释放网状结构的DNA纤维和颗粒蛋白，形成所谓的“中性粒细胞胞外陷阱”（NETs）。这些NETs像一张带电的渔网，覆盖在肿瘤细胞表面，物理性地阻断了ADC抗体与细胞表面抗原的结合。研究者将这一现象命名为“功能性抗原屏蔽”——即抗原表达量并未降低，但由于NET屏障的存在，抗体无法有效接触到靶点，导致ADC的杀伤效能大打折扣。

临床转化：验证与治疗曙光

为了验证这一机制的临床相关性，研究团队进一步分析了接受曲妥珠单抗、西妥昔单抗以及恩诺单抗治疗的三组独立临床队列数据。结果显示，肿瘤组织中NET负荷越高的患者，对上述抗体类药物的治疗反应越差，提示NET介导的功能性抗原屏蔽可能是一种广泛存在的耐药机制，而非局限于CLDN18.2-ADC。

更令人振奋的是，研究找到了破解这一困局的潜在武器。给予雌性荷瘤小鼠中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他，能够有效清除NET结构，从而恢复ADC的抗肿瘤活性。西维来司他作为一种已在临床上用于急性肺损伤治疗的药物，其安全性已有一定基础，这为快速推进临床转化铺平了道路。

研究意义与未来展望

这项研究不仅阐明了为什么女性胰腺癌患者可能更难从ADC治疗中获益，更重要的是，它提出了一种简单可行的联合用药方案来克服这种耐药。研究提示，在设计未来抗体类药物临床试验时，应当更加重视性别分层分析。这一工作为理解免疫微环境如何响应激素信号并影响靶向治疗效果提供了全新的概念框架，也为开发基于NET调控的联合治疗策略奠定了坚实的理论基础。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01133-5

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue