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更强疗效及抗肿瘤效果！美国布列根和妇女医院等研究机构合作发文：可穿透血脑屏障的PARP1选择性抑制剂

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导读	目前，其结构相关的临床候选化合物 DSB2455 正在开展 Ia/Ib 期临床试验。

近日，美国布列根和妇女医院及英国伦敦Duke Street生物有限公司研究人员合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“PARP1-selective inhibitor DSB1559 demonstrates superior efficacy and antitumor immunity in triple-negative breast cancer”的研究论文，本研究发现DSB1559 对 PARP1 的选择性优于奥拉帕利，并且相比奥拉帕利显著提高了整体生存率。对肿瘤微环境的分析显示，接受 DSB1559 治疗的小鼠中，细胞毒性T细胞、活化的树突状细胞以及与抗肿瘤免疫相关的基因均显著增加。总体而言，DSB1559 是一种高选择性的 PARP1 抑制剂，与奥拉帕利相比，表现出更优的疗效和抗肿瘤免疫反应。目前，其结构相关的临床候选化合物 DSB2455 正在开展 Ia/Ib 期临床试验。

三阴性乳腺癌治疗困境与PARP抑制剂毒性管控的临床价值

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌各亚型中生存率最低的一种，主要原因是缺乏有效的靶向治疗手段以及较高的转移率。由于缺乏合适的靶点，TNBC患者无法从内分泌治疗或HER2靶向药物等分子靶向治疗中获益。目前的治疗手段，包括化疗和放疗，往往疗效不佳，并可能引发严重的不良反应。这些因素凸显了开发更有效疗法的迫切需求。目前，PARP抑制剂（PARPis）已常规用于胚系BRCA突变携带者以及PALB2突变携带者。然而，PARP抑制剂的使用会引发患者的毒性反应，这不仅可能限制患者的治疗反应，也会影响其与其他疗法联合应用的可能性。因此，减轻PARP抑制剂治疗引起的不良反应，可能有助于改善患者的治疗效果。

与奥拉帕利相比，DSB1559能促进肿瘤中抗肿瘤免疫相关基因的表达

为了进一步阐明 DSB1559 与奥拉帕利处理肿瘤之间微环境（TME）的差异，研究人员对整体RNA测序数据进行了深入分析。主成分分析显示，与溶媒对照组相比，DSB1559 和奥拉帕利处理的肿瘤样本聚类更为紧密。DSB1559 和奥拉帕利处理的肿瘤中共有414个差异表达基因。为了解 DSB1559 处理肿瘤相较于奥拉帕利处理肿瘤中富集了哪些信号通路，研究人员进行了GSEA分析。GSEA 和 GO:BP 分析均显示，与奥拉帕利相比，DSB1559 处理肿瘤中与免疫应答相关的通路显著富集。通过检测与抗肿瘤免疫反应相关的基因差异表达，这一结果得到了进一步验证。与溶媒处理小鼠的肿瘤相比，奥拉帕利和DSB1559治疗均与抗肿瘤免疫相关基因表达增加有关，其中DSB1559诱导的免疫相关基因表达显著高于奥拉帕利，表明其具有更强的抗肿瘤免疫反应。

为了进一步了解DSB1559与奥拉帕利在诱导抗肿瘤基因表达方面的差异，研究人员比较了DSB1559处理肿瘤与奥拉帕利处理肿瘤中富集的基因簇。研究表明DSB1559处理的肿瘤中免疫细胞对肿瘤的靶向作用增强。这一结论也得到了支持：与奥拉帕利相比，DSB1559显著上调了多个颗粒酶基因的表达。此外，与溶媒对照组相比，DSB1559处理的肿瘤表现出比奥拉帕利处理肿瘤更多的抗肿瘤免疫相关基因簇富集。最后，研究人员采用小鼠微环境细胞群计数器（mMCP-counter）进行免疫浸润预测，结果显示DSB1559处理的肿瘤中与T细胞和巨噬细胞浸润显著增加相关的转录本水平升高，这与流式细胞术数据一致。总体而言，与奥拉帕利相比，DSB1559具有更高的疗效和更强的抗肿瘤免疫激活作用。