重磅综述！AI 重塑疾病生物标志物发现：从诊断识别到治疗决策的全程前景

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Artificial intelligence in biomarker discovery for diseases: diagnostic and therapeutic prospects”的重磅综述：系统阐述了人工智能如何在疾病生物标志物发现领域引发深刻变革。文章提出了一个以机制为中心、面向临床应用的AI辅助生物标志物开发框架，为破解长期困扰转化医学的“发现多、落地少”困局提供了全新思路。

人工智能（AI）赋能生物标志物发现流程

生物标志物开发的“死亡之谷”：为何众多候选标志物折戟沉沙？

生物标志物模态与数据来源

生物标志物是现代精准医学的基石，决定着疾病的检测、分类和治疗方式。然而，一个令人尴尬的现实是：绝大多数候选生物标志物在初期研究中表现亮眼，却在独立队列验证中难以复现，或在真实世界的异质性条件下性能急剧下降。

文章尖锐指出，这一持续存在的“转化鸿沟”并非技术能力不足，而是验证过程的系统性缺陷。传统生物标志物发现往往依赖单一模态分析，缺乏坚实的机制基础，且可重复性低。高维特征空间在小样本量和高分析灵活性的背景下，极易导致过拟合。更关键的是，许多研究仅以曲线下面积（AUC）等区分度指标评估性能，却未能证明生物标志物是否真正改善了患者的临床管理或预后。统计性能与临床获益之间存在本质区别，在许多临床场景中，统计性能的增量提升对实际决策的影响微乎其微。

将人工智能方法映射到生物标志物发现任务

AI赋能：从单模态到多模态，从相关性到因果性

生物标志物证据层级：从相关性到临床行动

面对日益复杂的生物医学数据生态——涵盖基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、循环核酸、细胞外囊泡、定量影像特征乃至可穿戴设备产生的纵向数字表型——传统统计方法已力不从心。人工智能，尤其是深度学习，凭借其从复杂输入中学习层次化表征的能力，展现出巨大潜力。

文章系统梳理了AI在生物标志物发现中的多种方法论：经典机器学习在高维小样本场景中仍具实用价值，尤其适合候选标志物的筛选和稳定性分析。深度表征学习和自监督学习则在单细胞基因组学等领域崭露头角，能够从大规模未标记数据中学习可迁移的表征。多模态学习致力于整合影像、组学和临床数据，捕捉跨数据类型的互补信息。图神经网络利用蛋白质相互作用、调控网络等关系结构，有效约束假设空间，提高小样本下的鲁棒性。而基础模型和大规模预训练正在改变生物标志物工作流程，通过在大规模生物学数据上预训练获得可迁移的表征，减少对任务特定标注数据的依赖。

人工智能生物标志物的跨疾病应用

机制性AI：将生物标志物映射到通路、靶点和治疗假说

从预测型 AI 生物标志物到机制型 AI 生物标志物的范式转变

文章前瞻性的提出了“机制性AI”（Mechanistic AI）的概念框架。明确指出，大多数AI衍生的生物标志物本质上只是相关性模式识别——它们能识别与结局相关的模式，却无法解释这些模式为何出现。相关性生物标志物虽有临床用途，但在指导治疗、预测应答机制或作为替代终点时往往脆弱不堪。

为此，文章提出了一系列将生物学先验知识嵌入模型架构的策略：知识引导和通路约束的神经架构直接将已知的信号通路、转录调控网络编译进神经网络拓扑结构；基于扰动的学习和因果信号识别利用CRISPR筛选、药物反应实验等扰动数据集，分离因果关系与下游相关性；因果表征学习则旨在识别潜在因果变量而非表面相关。

尤为引人注目的是，文章提出了一个四级生物标志物证据层级框架：从一级的相关性关联，到二级的通路一致性，再到三级的扰动验证，最终达到四级的治疗可操作性。这一框架为评估生物标志物的成熟度和转化潜力提供了清晰标尺。

信号转导网络与通路状态生物标志物：超越静态分子测量

生物标志物引导的自适应临床试验设计：以 AI 生物标志物富集识别高概率应答者、实施入组分层并指导治疗分配

文章特别强调了“通路状态生物标志物”的革命性意义。传统的静态生物标志物测量某一时间点的分子丰度，却往往无法反映功能活性状态。相比之下，信号通路代表整合的动态过程，编码细胞如何解读和响应内外部刺激。AI方法通过整合转录组、蛋白质组、影像和临床信息，能够推断潜在的信号通路活性状态，识别出比单个分子标志物更稳健、更具生物学意义的通路级特征。这些特征不仅更能反映疾病生物学，而且与治疗干预的作用机制高度契合——毕竟大多数靶向疗法作用于信号过程而非孤立分子。

基于人工智能的生物标志物监管路径决策树：该框架说明“预期用途”如何决定 FDA 与 EMA 的监管分类路径

严格验证框架：从探索性研究到监管级证据

基于人工智能的生物标志物五级验证框架

文章最务实的贡献之一，是提出了一个完整的AI生物标志物开发操作流程和五级验证框架。从内部验证、外部复制、鲁棒性测试，到临床获益评估和真实世界部署，每一阶段都有明确的方法学要求和常见的失败模式。特别强调了几个关键原则：预指定方案——在分析开始前定义预期用途、终点、纳入标准和评估指标；模型锁定——在前瞻性或关键验证前冻结模型，确保证据完整性；可审计性和可追溯性——对数据、预处理脚本、模型参数和评估代码进行版本控制；以及变更管理——对于持续学习的自适应系统，预先定义允许的更新类型和重新认证条件。

未来展望：从模式识别到可操作的精准医学

该文章将生物学合理性、可重复性和治疗可操作性整合在一个统一的证据框架内，推动AI辅助的生物标志物发现走向可重复、基于机制的精准医学新时代。对于那些致力于将AI从实验室带入临床的研究者和临床医生而言，这无疑是一份极具价值的路线图。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02946-4

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