“冷肿瘤”化为“热肿瘤”！哈尔滨医科大学附属肿瘤医院等单位合作发文：可靶向肝癌的压电免疫疗法

6月17日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院/哈尔滨工程大学/哈尔滨医科大学研究团队合作共同在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Piezobiomimetic delivery nanosystem converts cold tumors to hot by parallel PANoptosis/STING activation in hepatocellular carcinoma”，本研究提出了一种基于掺杂缺陷（Mn-BaZrO₃，MBZO）与肿瘤源性纳米囊泡共载的仿生递送系统，通过同时诱导细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡（PANoptosis），并激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，重塑肝细胞癌（HCC）的免疫微环境，从而实现肿瘤消退。该系统可同源靶向HCC细胞，MBZO纳米立方体在体内富集后，利用其压电催化效应产生外源性活性氧。其中，米尔托林加速了氧化应激的放大，可能作为诱导HCC程序性细胞死亡的触发剂。该压电仿生递送纳米系统将先天免疫激活与EICD有效连接，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，抑制肿瘤生长，显著提升HCC压电免疫治疗的疗效。

从"冷"到"热"：效应免疫细胞部署重塑HCC免疫微环境

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肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。其中，肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌负担的80%。尽管局部和全身治疗已取得显著进展，但大多数HCC患者仍难以对治疗产生反应，最终死于该疾病。研究表明，炎症活跃（“热”）与非炎症（“冷”）HCC的特征与治疗反应密切相关。然而，大多数HCC发生在慢性免疫抑制性坏死性炎症环境中。这种免疫学上的“冷”状态肿瘤会限制肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒性攻击，导致对免疫治疗反应不佳。效应免疫细胞部署（EICD），包括抗肿瘤效应免疫细胞的活化、循环、活性、迁移及命运调控，是将无响应的“冷”肿瘤转化为有响应的“热”肿瘤的关键步骤。因此，迫切需要研究可行的EICD策略，通过增强免疫原性来重塑免疫抑制微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而提高HCC治疗的疗效。

将冷肿瘤转化为热肿瘤

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研究人员评估了不同处理后小鼠脾脏中Tem细胞（CD3+ CD8a+ CD44+ CD62L−）的比例。通过计数发现，MBZO/M-NVs+US组的Tem细胞比例高于其他组。结果证实，该压电仿生递送纳米系统能有效促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖，诱导肿瘤特异性免疫记忆反应，并逆转免疫“冷”微环境（TME）。除了激活适应性免疫外，远处肿瘤中自然杀伤细胞的浸润比例在MBZO/M-NVs+US组中从对照组的18.1%上升至33.9%，表明局部损伤相关分子模式（DAMPs）可同时激活全身性固有免疫，促进抗肿瘤效应免疫细胞的启动、循环、活性、迁移及命运调控。此外，miltirone-NVs、MBZO-NVs和MBZO/M-NVs组的小鼠血清中促炎性细胞因子水平均表现出显著变化。除检测IL-10外，还评估了巨噬细胞的极化状态。综上所述，MBZO/M-NVs免疫调节纳米系统巧妙整合了NVs、MBZO和米尔酮，可系统性地激活STING通路，驱动损伤相关分子模式（DAMP）释放和抗原呈递，使免疫“冷”肿瘤对抗癌反应敏感化，连接强大的全身适应性免疫与先天性抗肿瘤免疫，并触发细胞外诱导型细胞死亡（EICD）过程，从而实现实际的肿瘤消退。

MBZO/M-NVs引发的免疫评估（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea6844

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