调控细胞衰老! 厦门大学等单位合作发文：可用于治疗肺腺癌的药物重新利用策略

6月16日，厦门大学/‌福州大学附属省立医院/厦门大学附属翔安医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“FUCA2 Sustains AKT Signaling and Suppresses Senescence by Antagonizing FUT3-Mediated ErbB3 Fucosylation in Lung Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现α-L-岩藻糖苷酶2（FUCA2）通过抑制细胞衰老，成为肺腺癌（LUAD）的关键驱动因子。活性AKT可阻止TP53野生型LUAD细胞中p53蛋白的稳定，并抑制TP53突变型LUAD细胞中p27蛋白的积累，进而拮抗细胞衰老，支持肿瘤恶性生长。值得注意的是，低剂量的卡匹色替‌（一种靶向PIK3CA/AKT1/PTEN突变肿瘤的AKT抑制剂）可在不依赖PIK3CA/AKT1/PTEN/TP53突变状态的情况下，选择性诱导高表达FUCA2的LUAD细胞发生衰老；而将其与营养药物类衰老清除剂原花青素C1联用，在多种临床前模型中均实现了对LUAD高效且低毒性的抑制。综上所述，本研究揭示了FUCA2-ErbB3岩藻糖基化-AKT通路是调控衰老的核心机制，并提出了一种以FUCA2为指导的药物再利用策略，用于治疗肺腺癌。

肺腺癌靶向治疗的进展、局限与新驱动因子探索的必要性

 01 

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中，肺腺癌（LUAD）是最主要的组织学亚型，约占原发性肺部恶性肿瘤的40%。近年来，以吉非替尼和奥希替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）等靶向治疗取得显著进展，明显改善了LUAD患者的临床预后。与传统的细胞毒性化疗相比，靶向药物具有更高的精准性、更低的全身毒性以及更好的耐受性。然而，仍有一部分LUAD患者缺乏可靶向的基因突变或已知驱动基因的异常表达，对现有靶向治疗不敏感。因此，阐明LUAD的分子发病机制并发现新的致癌驱动因子，对于推动靶向治疗的发展和提高患者生存率至关重要。

无论PIK3CA/AKT1/PTEN/TP53基因是否存在变异，卡匹色替都会导致FUCA2含量较高的LUAD细胞发生衰老，并抑制其生长

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鉴于某些突变型p53具有野生型p53所不具备的额外功能，因此有必要研究所提出的靶点、机制和疗法是否同样适用于携带p53错义突变的肺腺癌（LUAD）细胞。除A549和NCI-H1299细胞外，本研究还采用了携带不同p53突变的LUAD细胞系NCI-H1437、NCI-H2122和NCI-H2126。这三种细胞系对卡匹色替的敏感性与FUCA2表达水平呈正相关。同样，通过敲低FUCA2在这些细胞系中诱导的细胞衰老程度也与其FUCA2表达水平相关。在FUCA2敲低后，三种细胞系均观察到p27蛋白表达上调，同时在NCI-H1437和NCI-H2122细胞中还检测到p53蛋白水平升高。p53的C176F、R267P、C238Y、V272M或S172F突变被归类为功能丧失型突变，而肺腺癌中的其他一些热点突变则被认为是功能获得型突变。然而，这些突变型p53蛋白在细胞衰老过程中的作用仍不明确。为解决这一问题，研究人员在p53阴性的NCI-H1299细胞中稳定过表达野生型p53或C176F、R158L、R273L和G245V突变型p53，并评估了这些细胞对卡匹色替的反应。结果表明，过表达野生型p53或p53突变体并未改变NCI-H1299细胞对卡匹色替的敏感性。巧合的是，FUCA2敲低所诱导的细胞衰老率也未受到野生型p53或p53突变体过表达的影响。在NCI-H1299细胞中，当进行FUCA2敲低时，检测到p27蛋白及外源性p53蛋白的表达上调。此外，p27敲低可阻断外源性突变型p53细胞中卡匹色替诱导的细胞衰老，但在外源性野生型p53细胞中则无此作用，这表明卡匹色替通过p27通路诱导携带突变型p53（功能缺失或功能获得）的细胞发生衰老，其机制与p53缺陷细胞相似。因此，卡匹色替通过靶向FUCA2-AKT轴诱导肺腺癌（LUAD）中的衰老介导生长抑制，成为一种不依赖TP53基因背景的有前景的治疗策略。

卡匹色替诱导了肺腺癌细胞的衰老和增殖抑制

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523667（转化医学网360zhyx.com）

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