最新研究！邢金良/李积彬/张洪新团队STTT发文首次揭示线粒体外膜锚定蛋白AKAP1在肝细胞癌发生发展中的关键作用及其分子机制

6月16日，第四军医大学邢金良/李积彬、第四军医大学唐都医院张洪新团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一项最新研究：首次揭示了线粒体外膜锚定蛋白AKAP1在肝细胞癌（HCC）发生发展中的关键作用及其分子机制。该研究不仅阐明了AKAP1通过调控糖原代谢促进肝癌进展的全新通路，还验证了一种靶向AKAP1的多肽抑制剂AP-21的抗肿瘤疗效，为肝癌的精准治疗提供了新的策略。

研究背景：糖原代谢重编程，肝癌研究的新焦点

肝脏特异性AKAP1敲除延缓了化学诱导和致癌基因驱动的肝癌发生

近年来，越来越多的证据表明，糖原——这一传统上被视为能量储备物质的代谢产物，在多种恶性肿瘤中发生了显著的代谢重编程。尤其在肝细胞癌中，肿瘤细胞内往往出现异常大量的糖原积累，这种现象长期以来被观察到，但其背后的分子驱动机制一直是个未解之谜。

该研究中，研究团队利用肝脏特异性AKAP1基因敲除和过表达小鼠模型，系统性地探究了AKAP1在肝癌中的作用。结果显示，AKAP1缺失能够显著抑制化学诱导剂（DEN/CCl₄）和致癌基因（Akt/β-catenin）驱动的肝癌发生，而AKAP1过表达则明显加速了肿瘤的形成。进一步分析表明，这一效应与肝脏中糖原含量的变化密切相关——AKAP1通过促进糖原积累来推动肝癌的发生与发展。

AKAP1在体外和体内均促进肝癌细胞中的糖原积累

机制解析：AKAP1/YTHDF2/G6PC信号轴

AKAP1通过下调G6PC表达增强肝癌细胞中的糖原积累

G6PC下调介导的糖原积累在AKAP1促进肝癌发生中起关键作用

那么，AKAP1究竟是如何调控糖原代谢的呢？研究团队通过免疫共沉淀结合质谱分析，鉴定出YTHDF2——一种经典的m⁶A修饰“读取器”蛋白——是AKAP1的直接相互作用伙伴。

机制研究发现，AKAP1以PKA依赖的方式直接磷酸化YTHDF2蛋白的第289位和第359位丝氨酸残基，从而显著增强YTHDF2的蛋白稳定性。稳定的YTHDF2随后识别并结合葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）mRNA上的m⁶A修饰位点，加速其降解，导致G6PC表达下调。由于G6PC是糖原分解过程中的关键限速酶，其表达降低使得糖原无法正常分解，进而在细胞内大量积累，为肿瘤细胞的快速增殖提供了充足的燃料。

研究还发现，AKAP1本身在肝癌细胞中受到转录因子MAZ的直接转录调控，形成了一个从MAZ到AKAP1、再到YTHDF2和G6PC的完整信号级联反应。

AKAP1通过磷酸化第289和359位丝氨酸残基稳定肝癌细胞中的YTHDF2

YTHDF2通过m⁶A依赖性mRNA衰变下调G6PC

临床转化：独立预后因素与新治疗靶点

AP-21抑制了肝癌的发生

为了验证上述发现的临床相关性，研究人员对272例早期肝癌患者的肿瘤组织进行了分析。结果表明，AKAP1与G6PC的表达呈显著负相关，且两者的异常表达均是影响患者总生存期的独立预后因素。尤其值得注意的是，AKAP1高表达合并G6PC低表达的患者预后最差，提示这一信号轴可作为肝癌风险分层的新型生物标志物组合。

在治疗转化层面，研究团队评估了一种名为AP-21的竞争性多肽抑制剂的抗肿瘤效果。AP-21能够特异性地阻断AKAP1定位至线粒体外膜，从而干扰其功能。体外实验显示，AP-21处理可显著降低肝癌细胞中的糖原含量，加速YTHDF2蛋白降解，并延缓G6PC mRNA的衰变。

在体内动物模型中，AP-21（每周两次，每次2 mg/kg，连续给药4周）能够显著减少肝癌小鼠的肿瘤数量、降低肝体比、延长生存期，且未观察到明显的器官毒性或血液生化指标异常。组织病理学分析也证实，AP-21治疗组小鼠的肿瘤组织中Ki67阳性细胞比例和糖原含量均显著下降。

研究意义与未来展望

该研究首次将线粒体信号与糖原代谢重编程联系起来，揭示了一个此前未被认识的YTHDF2翻译后调控机制，并为理解肝癌的代谢特征提供了全新视角。AKAP1/YTHDF2/G6PC轴不仅是肝癌发生的关键驱动通路，更是一个极具潜力的治疗靶点，而AP-21作为一种安全有效的先导化合物，有望进入进一步的临床前开发阶段。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02733-1

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue