双重代谢抑制！北京大学口腔医院发文：可治疗原发性和转移性肿瘤的综合性治疗方案

6月15日，北京大学口腔医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Spatiotemporal Targeting Randle Cycle and Immune Checkpoint for Potent Antitumor Therapy”，本研究中，研究人员利用儿茶酚基化的海藻酸制备出了以葡萄糖氧化酶为基础的纳米凝胶体系（GOX-NG）。该纳米凝胶具有更强的肿瘤穿透能力、更长的滞留时间，能更有效地持续消耗肿瘤微环境中的葡萄糖。当其与脂肪酸氧化抑制剂ETX结合使用时，能够实现双重代谢抑制效果，从而增强由活性氧引起的免疫细胞死亡反应，并改变肿瘤的免疫微环境。进一步将与免疫检查点抑制剂αPD-1联合使用后，可在60%的动物体内实现肿瘤完全消退，而在所有患有肿瘤的小鼠中，其存活率均达到了100%。这一策略通过“饥饿-氧化-免疫疗法”机制，在治疗转移性肿瘤方面展现出巨大潜力，同时也为将这种能在肿瘤内长期滞留的纳米凝胶应用于各种靶向代谢途径的治疗药物铺平了道路。

肿瘤代谢重编程：从单通路"饥饿"疗法到多靶点代谢抑制联合免疫检查点阻断

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由于肿瘤细胞快速增殖和异常生长的特性，其表现出显著的代谢重编程，包括有氧糖酵解（瓦博格效应）、谷氨酰胺依赖以及对替代性能量来源的依赖。这种代谢可塑性在肿瘤的发生、进展、转移过程中起着关键作用，甚至能调节免疫治疗的反应，因此靶向肿瘤代谢成为一种极具前景的治疗策略。然而，近期研究表明，靶向单一代谢通路的传统“饥饿”疗法往往疗效有限，在某些情况下甚至可能反常地促进转移。因此，将时空协调的多通路代谢抑制与现有的免疫检查点阻断疗法相结合，发展联合治疗策略，将成为未来抗癌研究的重要方向。

“Abscopal效应”：通过激活全身免疫系统来抑制远处肿瘤的生长

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为了确定这种增强的免疫反应是否能够抑制那些未经治疗的远处肿瘤，研究人员在小鼠体内建立了双侧SCC7肿瘤模型。使用相同的治疗方案后，研究人员发现所有组别中，未接受治疗的对侧肿瘤的生长都受到了不同程度的抑制，其中GOX-NG+ETX+αPD-1组的抑制效果最为显著。重要的是，这种治疗方案不仅能有效抑制原发肿瘤的生长，还能显著抑制远处肿瘤的发展——其效果远远优于单独使用αPD-1或GOX-NG+ETX的治疗效果。通过对远处肿瘤和脾脏的免疫分析，研究人员发现CD8+ T细胞的水平升高，而M1/M2巨噬细胞的比例也有所增加。此外，远处肿瘤组织中的TNF-α和IFN-γ水平也显著升高，这说明对原发肿瘤的局部治疗成功引发了强烈的全身性抗肿瘤免疫反应。这些研究结果表明，这种策略有望产生显著的抗转移效果，这对于治疗转移性疾病具有重要的临床意义。

GOX-NG + ETXNG + ETX 联合 αPD-1 免疫检查点阻断治疗的远隔效应

结论

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总体而言，本研究为以代谢调控为核心的多机制癌症治疗提供了一种通用且具有转化应用前景的新方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76109

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