有效减轻肿瘤负荷！复旦大学附属中山医院：肝癌免疫治疗新靶点

5月14日，复旦大学附属中山医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Tumor-Infiltrating mregDCs Restrain Anti-Tumor Immunity in Early Relapse HCC”，本研究中，研究人员发现了一种树突状细胞亚群 DC3，在复发性肿瘤中表现出成熟树突状细胞的特征，富含免疫调节分子（mregDCs）。研究人员在体内小鼠模型中的结果表明，在富含 mregDC 的肝细胞癌（HCC）中，TNFR2 和 PD-L1 的双重阻断比抗 PD-L1 单药治疗更有效地降低肿瘤负荷。研究人员还发现 mregDCs 与 FCN1+单核细胞之间存在强烈的相互作用，FCN1+单核细胞是一种类似髓源性抑制细胞（MDSC）的细胞群。本研究揭示了复发性 HCC 中由 mregDC 介导的免疫抑制网络，将 TNFR2 作为髓系细胞靶向的 HCC 免疫治疗的潜在治疗靶点。

肝细胞癌术后高复发：根治性手术面临的严峻挑战

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肝细胞癌（HCC）是全球面临的重大健康挑战，目前是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管包括肝切除术和肝移植在内的外科手术仍是潜在根治性治疗的基石，但其治疗潜力因术后五年内高达 70%的复发率而大打折扣。这一持续存在的临床难题不仅使疾病管理变得复杂，还导致长期生存结果令人失望。

免疫疗法的出现，尤其是免疫检查点抑制剂，彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗模式。然而，目前的策略主要集中在调节 T 细胞介导的免疫上，仅在有限的患者群体中显示出临床疗效。这些治疗上的局限性凸显了更全面地理解肿瘤免疫微环境以及探索下一代 HCC 免疫疗法中替代免疫细胞靶点的迫切需求。

早期复发肝细胞癌肿瘤微环境中mregDC分布的空间图谱分析

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为了描绘肿瘤微环境（TME）中mregDC的空间分布，研究人员采用了GeoMx数字空间图谱分析仪全转录组图谱（DSP-WTA）分析。

研究人员通过计算每个CD11c富集AOI的转录组mregDC特征评分来量化mregDC的浸润，将ROI分为mregDC高或mregDC低。RT来源的AOI与PT样本相比，表现出升高的mregDC评分。这些发现从空间上验证了之前的观察结果，即DC3s在复发肿瘤中优先采取mregDC表型。

鉴于之前的报告指出PD-L1 LAMP3 DCs是典型的mregDCs，研究人员评估了它们的空间分布。与bulk RNA-seq数据一致，GSEA结果显示RT与PT AOIs相比，PD-L1表达和PD-1检查点通路显著富集。免疫荧光验证确认RTs中LAMP3 PD-L1 DCs的频率更高，其密度升高与较短的总生存期和无复发生存期相关，提示其具有临床相关性。

将研究发现扩展到肝细胞癌之外，研究人员将mregDC特征应用于TCGA泛癌数据。与之前的报告一致，mregDC在各种恶性肿瘤中均被检测到。值得注意的是，通过对数秩检验和Cox回归分析，高mregDC评分在大多数癌症类型中均预示着更差的预后，这凸显了它们在促进免疫抑制性肿瘤微环境中的保守作用。

综合空间和转录组分析表明，复发性肿瘤是mregDC积累的特权生态位，这些细胞可能在此驱动免疫耐受。mregDC丰度与多种癌症不良预后之间的关联，使其成为肿瘤免疫中潜在的生物标志物和治疗靶点。

通过 DSP 对 mregDCs 进行空间转录组分析

结论

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总之，本研究为HCC复发中mregDC的生物学机制提供了基础见解，并确定了TNF-TNFR2轴作为潜在的治疗靶点。未来的研究应重点阐明mregDC介导的免疫抑制的详细机制，探索与现有免疫疗法的联合策略，并在临床环境中验证这些发现，以推进HCC的精准免疫治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75695

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