肿瘤cfDNA竟是贫血“幕后黑手”！陆军军医大学第二附属医院朱波/陈德高/龙海霞团队揭示癌症相关贫血新机制，联合疗法效果显著

癌症相关贫血（CAA）是肿瘤患者最常见、最令人衰弱的全身性并发症之一，严重影响生活质量并限制化疗等抗肿瘤治疗的安全实施。尽管其临床意义重大，但肿瘤如何破坏红细胞稳态的机制尚未完全阐明。目前的标准治疗，如输血或使用促红细胞生成药物（ESA），往往治标不治本，且可能带来血栓形成、免疫抑制等风险。

近日，陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）朱波/陈德高/龙海霞团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一项重磅研究，为这一临床难题带来了突破性见解。研究团队发现，肿瘤释放到血液中的循环DNA（cfDNA）能够直接“攻击”未成熟的红细胞，是驱动癌症相关贫血的关键“元凶”。更重要的是，研究提出了一种创新的联合疗法——使用DNA酶I（DNase I）降解这些有害DNA，并与促红细胞生成素（EPO）联用，在临床前模型中有效逆转了贫血，为未来临床转化提供了全新策略。

肿瘤来源的DNA与红细胞结合，且与贫血程度相关

新发现：肿瘤DNA“绑定”红细胞，直接导致其过早消亡

DNA结合诱导网织红细胞的形态改变和细胞凋亡

传统观点认为，癌症贫血主要源于红细胞生成受抑制和营养缺乏。然而，该研究发现，肿瘤来源的DNA在贫血发生中扮演了此前未被认识的主动角色。

研究人员在小鼠肿瘤模型和癌症患者的血液中均观察到，随着肿瘤进展和贫血加重，红细胞表面结合的DNA（rbDNA）水平显著升高，且与血红蛋白浓度呈强负相关。这表明，rbDNA并非简单的“旁观者”生物标志物，而可能是致病因子。

肿瘤DNA优先结合循环中的网织红细胞

进一步的机制探索揭示了惊人的细节：这些肿瘤DNA并非随机附着，而是特异性地结合到了血液循环中未成熟的红细胞——网织红细胞的表面。通过定量蛋白质组学等技术，研究团队鉴定出线粒体肽酶1（LONP1） 是关键媒介。在肿瘤宿主中，LONP1异常地表达在网织红细胞膜表面，成为捕获肿瘤DNA的陷阱。一旦结合，DNA会引发网织红细胞发生严重的形态学改变和细胞凋亡，导致它们被脾脏等部位的吞噬细胞提前识别并清除。这个过程直接加速了红细胞的损失，加剧了贫血。

DNA结合诱导网织红细胞的形态改变和细胞凋亡

网织红细胞膜上的LONP1蛋白介导了DNA结合

新疗法：双管齐下，效果显著

DNA酶I通过降解肿瘤DNA，与EPO协同缓解癌症相关贫血

基于这一全新机制，研究团队测试了针对性治疗策略。既然肿瘤DNA是触发器，那么清除它就能阻断后续的破坏链。实验表明，给荷瘤小鼠注射DNase I后，红细胞表面的DNA被有效清除，网织红细胞的形态异常和凋亡标志显著减少，被吞噬的速度也大幅下降。最终，小鼠的贫血状况得到了显著改善，且不影响肿瘤本身的生长。

然而，单纯的减少红细胞破坏可能还不够。目前临床常用的促红细胞生成素（EPO）旨在促进红细胞生成。但研究提出一个担忧：在肿瘤环境中，EPO新刺激产生的网织红细胞，可能同样易受肿瘤DNA攻击而被过早清除，从而限制了EPO的疗效。

为此，研究团队创新性地将两种策略结合。在肺癌和黑色素瘤小鼠模型中，“DNase I + EPO”的联合治疗展现了卓越的协同效果。与单一疗法相比，联合治疗能更显著地提升血红蛋白水平和红细胞计数，更有效地减少红细胞表面的DNA结合和凋亡，并进一步抑制吞噬性清除。

研究意义与未来展望

该项研究不仅深刻揭示了癌症相关贫血的一种全新分子机制，更提供了一种即用型（DNase I）的潜在治疗手段及其优化组合方案，为改善数百万癌症患者的生活质量及治疗耐受性带来了新的希望。未来，针对肿瘤源性DNA及其受体的干预策略，或将成为肿瘤支持治疗与精准医疗的新方向。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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