促进膀胱癌免疫逃逸新机制！西北大学发文：揭示增强抗原呈递的潜在治疗策略

近日，西北大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“O-GlcNAcylated TAP1 Impairs Antigen Presentation and Promotes Immune Evasion in Bladder Cancer”，本研究中，研究人员发现 O-GlcNAc 糖基化水平与免疫细胞浸润呈负相关，具体表现为膀胱癌中 CD8+T 细胞数量减少。降低细胞 O-GlcNAc 糖基化水平显著提高了抗原呈递效率。研究人员证明了TAP1的 O-GlcNAc 糖基化会破坏其与 MHC-I 的相互作用，从而促进 MHC-I 的自噬 - 溶酶体降解，并损害 CD8+T 细胞介导的细胞毒性。抑制 TAP1 的 O-GlcNAc 糖基化显著增强了抗肿瘤免疫反应。总之，这些发现揭示了 O-GlcNAc 糖基化促进膀胱癌免疫逃逸的新机制，并为增强 TAP/MHC-I 介导的抗原呈递提供了潜在的治疗策略。

膀胱癌免疫逃逸难题：MHC-I 表达策略或成突破口

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免疫逃逸仍是癌症治疗中的主要障碍。在膀胱癌中，这是男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤，肿瘤会发展出复杂的免疫逃逸机制，包括上调免疫抑制分子（如 PD-L1）、分泌免疫抑制细胞因子（如 TGF-β、IL-10）以及招募调节性免疫细胞（如 Tregs、MDSCs）来建立免疫抑制微环境。

免疫逃逸的一个关键因素是抗原向 T 细胞的呈递，这一过程受主要组织相容性复合体（MHC）的调节，MHC 分为 MHC-I 和 MHC-II 两类。具体来说，经典的 MHC-I 亚型（HLA-A、HLA-B 和 HLA-C）包含源自自身蛋白或细胞内病原体的内源性肽段，在 CD8+ T 细胞中。这些肽段通过抗原肽转运蛋白 1（TAP1）被转运至内质网（ER），在那里它们与 MHC-I、tapasin 和 calnexin 形成复合物。该复合物随后被转运至细胞表面，从而促进肽段呈递，激活 CD8+ T 细胞。在多达 80%的人类肿瘤中观察到 MHC-I 的下调，这会损害抗原呈递，并促进免疫逃逸。因此，增强 MHC-I 表达的策略是应对肿瘤免疫逃逸的一种很有前景的方法。

TAP1的O-GlcNAc修饰抑制可减少膀胱癌的免疫逃逸

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研究人员生成了两个源自 MB49 的细胞系，MB49TAP1以及 MB49S46A。在体内，MB49S46A 细胞表现出 OVA257-264 与 TAP1 和 MHC-I 的结合增加。CD8+ T 细胞介导的肿瘤杀伤试验显示，与 MB49TAP1 或 MB49 细胞相比，CD8+ T 细胞对 MB49S46A 细胞的细胞毒性增强。与 MB49TAP1 细胞共培养的 CD8+ T 细胞分泌的 TNF-α 和 IFN-γ 水平高于与 MB49S46A 细胞共培养的 CD8+ T 细胞。异种移植小鼠实验显示，接受 MB49、MB49TAP1 或 MB49S46A 接种的小鼠在肿瘤体积或生长动力学方面没有统计学上的显著差异。这些结果表明，虽然 TAP1 过表达或破坏其 O-GlcNAc 位点不会影响肿瘤的生长能力，但确实会影响细胞对 CD8+T 细胞的敏感性。

研究人员进一步将 OVA-Luc 报告基因转导至 MB49 细胞，并将其原位注射到携带 OVA 特异性 CD8+T 细胞的 OT-1 小鼠的膀胱中。与注射 MB49OVA 和 MB49TAP1/OVA 细胞的 OT-1 小鼠相比，注射 MB49S46A/OVA 细胞的小鼠膀胱肿瘤体积增大程度降低，生存期显著延长。MB49S46A/OVA 肿瘤中树突状细胞（DC）的浸润显著减少，而 M2 巨噬细胞和 CD8+T 细胞的频率增加。值得注意的是，CD8+T 细胞浸润在免疫细胞群中增加最为显著。这些结果表明，TAP1 上的 O-GlcNAc 对膀胱癌的免疫逃逸至关重要，抑制这种修饰可增强抗原呈递，并促进 CD8+T 细胞介导的抗肿瘤反应，从而防止免疫逃逸。

TAP1 的 O-GlcNAc 糖基化对免疫逃逸的影响

结论

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总之，本研究证明了 TAP1 中的 O-GlcNAc 会损害其将抗原肽转移至 HLA-A 的能力。这进而导致 HLA-A 通过自噬 - 溶酶体途径降解，从而阻碍 CD8+ T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，最终促进膀胱癌的免疫逃逸。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519955

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