双重作用！西安交通大学第一附属医院等单位合作发文：有前景的肝癌治疗策略

近日，西安交通大学第一附属医院/西安交通大学第二附属医院团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“TRMT6-Mediated m1A Modification of CDK9 mRNA Is a Dual-Pronged Pathogenic Driver for HBV-Related Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员对 4 例肝细胞癌（HCC）和 7 例相邻组织进行单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq），结果显示，HCC 中的 mRNA 甲基化水平升高，m1A“写入器”和“阅读器”的表达增加，而 m1A“擦除器”的表达降低。从机制上讲，TRMT6 介导的 m1A 修饰增强了细胞周期蛋白依赖性激酶 9（CDK9）mRNA 的稳定性和翻译效率。CDK9 水平升高通过上调其下游致癌效应因子促进 HCC 进展，并通过在 Ser254 位点磷酸化 TARDBP 增强 pgRNA 转录和抑制 pgRNA 剪接来刺激 HBV 复制。CDK9 抑制剂 FIT-039 消除了这些效应，且无明显毒性。因此，TRMT6 介导的 m1A 修饰双重驱动 HCC 恶性转化和 HBV 复制，是一个有前景的治疗靶点，而 CDK9 抑制可能构成一种有效的 HBV 相关 HCC 治疗策略。

肝细胞癌：高发高死率的挑战与治疗靶点探索

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肝细胞癌（HCC）是一种全球普遍存在的恶性肿瘤，也是导致死亡的原因之一，占所有肝癌病例的 85% 至 90%。据 2020 年报道，HCC 的发病率和死亡率在全球分别排名第六和第三。在中国，HCC 的发病率在所有癌症中排名第四，也是癌症相关死亡的第二大原因，5 年相对生存率为 14.4%。HCC 具有高度侵袭性，死亡率高，且缺乏有效的治疗方法。因此，阐明其发病机制并确定新的治疗靶点以改善患者的预后迫在眉睫。

TARDBP 在丝氨酸 254 位点的磷酸化激活乙肝病毒核心启动子并抑制前基因组 RNA 剪接

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研究人员推测 TARDBP 在丝氨酸 254 位点的磷酸化可能通过增强核心蛋白（CP）活性和抑制前基因组 RNA（pgRNA）剪接来促进乙肝病毒（HBV）复制。研究结果表明，与 TARDBP-WT 相比，TARDBP-S254E 显著提高了萤火虫荧光素酶的强度，而与 TARDBP-S254E 相比，TARDBP-S254A 则大幅降低了其强度。染色质免疫沉淀定量 PCR（ChIP-qPCR）进一步证实，TARDBP-S254E 与 HBV CP 的结合增强，而 TARDBP-S254A 则显著减弱了这种结合。接下来，研究人员在 TARDBP 基因敲除细胞中异位表达 TRMT6，并用 FIT-039 处理这些细胞，评估其对 HBV CP 活性和 pgRNA 剪接的影响。与对照组相比，TARDBP-WT 显著提高了萤火虫荧光素酶的强度和 Wt pgRNA 的比例，而 TARDBP-S254E 进一步增强了这种效应，但 TARDBP-S254A 则大幅降低了这种效应。综上所述，这些结果表明 TRMT6-CDK9 轴驱动 TARDBP 在丝氨酸 254 位点的磷酸化，从而通过促进 pgRNA 转录和抑制 pgRNA 剪接来促进 HBV 复制。

通过总结上述发现，研究人员阐明了 TRMT6 介导的 m1A 修饰通过上调 CDK9 促进肝细胞癌（HCC）进展和乙型肝炎病毒（HBV）复制的机制。一方面，CDK9 通过上调其下游致癌效应因子（如 p-STAT3、MCL1 和 BCL-2）的水平促进 HCC 细胞的恶性表型。另一方面，CDK9 在丝氨酸 254 位点磷酸化 TARDBP，通过激活 HBV CP 促进 pgRNA 转录并抑制 pgRNA 剪接，从而促进 HBV 复制并增加 HCC 的风险。

示意图模型

结论

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总之，本研究结果凸显了 TRMT6 介导的 CDK9 mRNA 上 m1A 修饰在肝细胞癌进展和乙肝病毒复制中的双重作用，为肝细胞癌（尤其是乙肝相关肝细胞癌）的治疗提供了潜在靶点。鉴于多种 CDK9 小分子抑制剂已被开发出来，且部分已进入临床试验，因此靶向 CDK9 的治疗策略有望成为乙肝相关肝细胞癌的一种有前景的治疗方法。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514172（转化医学网360zhyx.com）

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