肿瘤进展新机制! 中国医学科学院&北京协和医学院：有前景的黑色素瘤治疗靶点

3月15日，中国医学科学院&北京协和医学院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“BGN/MDK Axis in the Melanoma Tumor Microenvironment Strengthens Tumor Malignancy by Modulating Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Crosstalk”，本研究发现BGN 显著促进了黑色素瘤的增殖和转移。在肿瘤微环境（TME）中，空间转录组学和单细胞 RNA 测序显示，癌相关成纤维细胞（CAFs）而非肿瘤细胞表现出最高的 BGN 表达。细胞轨迹分析表明，myCAFsBGN-high 可能源自 iCAFsBGN-low 并与黑色素瘤细胞相互作用。此外，通过细胞对话分析确定了中期因子（MDK）信号通路。药理学抑制 MDK 也抑制了肿瘤生长，并增加了 CD8⁺ T 细胞的浸润。最后，这种 BGN/MDK 轴还能够通过体外实验验证，促使正常成纤维细胞活化成类似癌相关成纤维细胞的表型。总之，由 BGN/MDK 轴介导的癌细胞与癌相关成纤维细胞之间的相互作用是黑色素瘤恶性转化的关键驱动因素，这表明其是一个有前景的治疗干预靶点。

YTHDF3 调控 BGN：m6A 修饰助力黑色素瘤恶性进展新发现

 01 

m6A是真核细胞中常见的 RNA 甲基化方式，通常修饰信使 RNA 分子。m6A 的修饰可能会影响包括 RNA 剪接、降解、输出和翻译在内的多种过程。多个与 m6A 相关的蛋白质已被证实是肿瘤发展的促成因素，在黑色素瘤发病机制中尤其具有显著作用。在之前的研究中，研究人员发现 YTHDF3 能够独立参与其靶 mRNA（如 LOXL3）的翻译起始，并促进肿瘤进展。对之前研究的进一步分析还发现，在黑色素瘤 A375 细胞中，（BGN）mRNA 含有多个 m6A 位点，可被 YTHDF3 结合。当 YTHDF3 表达受到干预时，BGN mRNA 和蛋白质的表达水平会发生改变。本研究表明，黑色素瘤细胞中 BGN 表达水平较高会增强其恶性生物学行为。

BGN-MDK 轴在癌相关成纤维细胞的促肿瘤过程中起执行者作用

 02 

为了评估该轴在完整肿瘤微环境中的病理生理学和治疗相关性，研究人员采用了免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠模型。由于成熟的 CAF 细胞系在小鼠中难以获得，研究人员使用了 B82 小鼠皮肤成纤维细胞。为了使它们具有与本研究相关的 CAF 样表型，在体内实验前，研究人员将 B82 细胞与 B16-F10 黑色素瘤细胞持续共培养。通过这种方法，研究人员生成了 MDK 敲低的 B82 成纤维细胞（shMDK-B82）。将 B16-F10 黑色素瘤细胞与 shMDK-B82 细胞共同注射到 C57BL/6 小鼠体内，与对照组（B16-F10 黑色素瘤细胞与 shNC-B82 细胞）相比，肿瘤生长速度更慢，肿瘤内 CD8+T 细胞浸润增加，这表明成纤维细胞来源的 MDK 可能促进免疫抑制微环境的形成。此外，在已建立的 B16-F10 肿瘤中使用药理学抑制 iMDK 也重现了这些效果，抑制了肿瘤生长并增强了 CD8+T 细胞浸润。

BGN–MDK 轴在癌相关成纤维细胞的促肿瘤过程中起执行作用

总之，研究人员确定了癌相关成纤维细胞（CAFs）中的一种 BGN–MDK 信号轴：BGN 通过 AEBP1 促进 MDK 转录，而分泌的 MDK 随后推动黑色素瘤进展，并可能影响 CD8+ T 细胞浸润。该轴是一个有前景的治疗靶点，这一点已由 MDK 抑制的疗效所证实。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514590（转化医学网360zhyx.com）

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