重磅综述！华中科技大学同济医学院附属协和医院吴杰/夏家红团队系统阐述CD4+CTLs细胞——起源、生物学功能、相关疾病与治疗靶点

长期以来，免疫系统中的CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞被认为功能明确、各司其职：前者是协调免疫反应的辅助细胞，后者是直接杀伤目标的杀手细胞。然而，华中科技大学同济医学院附属协和医院吴杰/夏家红团队一项发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》最新综述揭示：一种被称为细胞毒性CD4⁺ T细胞（CD4⁺ CTLs）的特殊亚群，正颠覆这一传统认知。它们不仅拥有类似CD8⁺ T细胞的直接杀伤能力，更在癌症、感染、自身免疫及心血管疾病中扮演着复杂而关键的角色，成为连接先天与适应性免疫的桥梁，并被视为极具潜力的疾病治疗新靶点。

CD4⁺ CTLs的研究历史与里程碑事件

核心发现：打破界限的“多面手”

CD4⁺ CTLs的起源、分化途径与生物标志物

CD4⁺ CTLs是一群独特的CD4+ T细胞，它们能够分泌细胞因子，更关键的是，具备直接的细胞溶解活性。这种特性模糊了辅助性T细胞与细胞毒性T细胞之间的传统界限，揭示了CD4⁺ T细胞令人意外的功能可塑性。

关于其起源，目前存在两种主要假说：其一可能源于自然杀伤（NK）细胞前体，因其表达多种通常见于NK细胞的受体；另一种更为主流的观点认为，它们来自常规的辅助性CD4⁺ T细胞（如Th1细胞）的终末分化，是对慢性抗原刺激的一种适应性反应。这类细胞缺乏CD28等共刺激分子表达，但高表达颗粒酶、穿孔素等杀伤介质，其分化受到Runx3、T-bet等关键转录因子的精密调控。

疾病中的“双刃剑”：亦敌亦友

CD4⁺ CTLs分化的信号通路与转录调控网络

CD4⁺ CTLs在众多疾病中显示出“双刃剑”般的双重作用，这使其成为疾病调控的关键节点。

• 肿瘤免疫的“生力军”：在实体瘤和血液肿瘤中，CD4⁺ CTLs能通过MHC II类分子依赖性途径识别并直接杀伤肿瘤细胞，尤其能弥补因肿瘤下调MHC I类分子而导致的CD8⁺ T细胞功能失效。它们还能通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，重塑肿瘤微环境，招募并激活其他免疫细胞。在部分癌症中，肿瘤内CD4⁺ CTLs的浸润与患者更好的预后相关。值得注意的是，在CAR-T细胞疗法中，具有细胞毒性的CD4⁺ CAR-T细胞显示出持久的体内扩增与功能激活，可能是实现长期疗效的优势策略。

• 感染控制的“关键替补”：在慢性病毒感染，如乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染中，当CD8⁺ T细胞因耗竭而功能下降时，CD4⁺ CTLs被持续激活，成为清除病毒感染细胞的关键补偿机制。它们通过细胞毒性和分泌抗病毒细胞因子来控制病毒。

• 自身免疫的“破坏者”：然而，在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病中，CD4⁺ CTLs的异常活化会导致其错误攻击自身组织，直接造成组织损伤和炎症，驱动疾病进展。

• 心血管疾病的“参与者”：研究还发现，CD4⁺ CTLs存在于动脉粥样硬化等心血管疾病患者的斑块中，其慢性活化可能通过促进血管炎症参与疾病发生。

CD4⁺ CTLs的生物学功能

临床转化：从机制到疗法

CD4⁺ CTLs在多种疾病中的作用

理解CD4⁺ CTLs的复杂行为，为针对性地调控免疫反应提供了全新思路。当前，治疗策略主要分为两类：一是在癌症和感染性疾病中，旨在增强其杀伤功能，例如通过联合免疫检查点阻断、使用IL-2/IL-15激动剂、或设计靶向特定抗原的CAR-T细胞疗法来扩增和激活有益的CD4⁺ CTLs反应。二是在自身免疫性疾病中，旨在抑制其有害活性，例如通过阻断其活化信号或促使异常存活的CD4⁺ CTLs凋亡。

靶向CD4⁺ CTLs的治疗策略

研究意义与未来展望

细胞毒性CD4⁺ T细胞的深入研究，不仅刷新了我们对T细胞生物学和免疫系统功能可塑性的基础认知，更开辟了一个充满希望的治疗新前沿。未来，随着单细胞组学等技术的持续进步，科学家将能更精确地解析不同疾病背景下CD4⁺ CTLs的异质性及其调控网络。如何精准地“扬其长、避其短”，在特定疾病中定向调控这一细胞亚群的功能，将成为实现新型免疫疗法的关键，为众多难治性疾病的治疗带来曙光。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02533-z（转化医学网360zhyx.com）

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