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转移新机制！首都医科大学附属北京天坛医院等单位发文：肺腺癌脑转移预后指标和潜在治疗靶点

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导读	本研究通过淋巴损伤与疾病进展之间的相关性表明，微淋巴管既是预后生物标志物，也是潜在的治疗靶点。

近日，首都医科大学附属北京天坛医院/中国医学科学院&北京协和医学院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Magnetic Resonance Imaging Reveals Meningeal Lymphatic Impairment in Lung Adenocarcinoma Brain Metastasis Progression”，本研究中，研究人员优化了一种磁共振成像方案。通过使用小鼠肺腺癌脑转移模型和临床影像数据，研究人员发现上矢状窦（SSS）周围的脑膜淋巴管受到显著破坏，这导致引流至深部颈淋巴结（dCLN）的功能受损。从功能上看，脑膜淋巴管的消融会降低小鼠鞘内化疗的效果，而在临床上，脑膜淋巴管结构和功能的更大程度受损与肺腺癌脑转移的疾病进展相关。综上所述，本研究结果表明，肺腺癌脑转移会破坏上矢状窦附近的脑膜淋巴管（mLVs-SSS），这可能通过削弱免疫监视而促进转移性进展。

脑肿瘤中的新角色与未解之谜

尽管中枢神经系统（CNS）长期以来一直被认为是一个免疫豁免部位，但脑膜内的固有免疫细胞和适应性免疫细胞会积极监测并响应病理状况。值得注意的是，人类和小鼠硬脑膜中的脑膜淋巴管（mLVs）有助于将组织间液和脑脊液（CSF）引流至深部颈淋巴结（dCLNs）。近期研究已表明，mLVs 在脑肿瘤的引流和免疫监视中发挥着重要作用。具体而言，颅内恶性肿瘤患者的 mLVs 表现出流入增加但流出功能降低，这表明可能存在淋巴引流功能障碍。然而，目前尚不清楚这些功能性的引流改变是否与脑肿瘤患者 mLVs 的结构异常有关，以及肿瘤诱导的 mLV 功能障碍是否会进一步加剧脑肿瘤的进展。

脑膜淋巴管完整性与肺腺癌脑转移疾病进展相关

为了探究微淋巴管（mLV）破坏是否会影响治疗效果，研究人员在小鼠脑膜转移（LM）模型中研究了鞘内注射培美曲塞在微淋巴管消融或增强情况下的疗效。研究表明微淋巴管的完整性对于治疗效果至关重要。从机制上讲，流式细胞术分析揭示了由微淋巴管调节驱动的明显免疫学变化。微淋巴管消融导致 CD206+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的比例显著增加，表明向免疫抑制的 M2 样表型转变，这可能阻碍抗肿瘤免疫。相反，通过 VEGFC 增强微淋巴管则导致 PD-1+CD8+ T 细胞和调节性 T 细胞（Tregs）的比例显著降低，表明免疫抑制性肿瘤微环境得到缓解。

基于这些临床前研究结果，研究人员接下来研究了人类患者疾病进展与微淋巴管完整性之间的关系。功能成像分析进一步表明，病情进展患者的微淋巴管-SSS 延长了 TTP，降低了灌注率，并减少了 AUC，而在 BB-DCE 或 FLAIR-DCE 分析中则未出现这种情况。同样，病情进展患者的 IIA 级颈淋巴结（CLN）功能受损程度比病情稳定患者更严重，表现为 TTP 延长、灌注率降低和 AUC 减少。

总体而言，这些结果表明，通过新开发的 DIR 磁共振成像序列检测到的结构和功能上的微血管损伤与肺腺癌脑转移患者的疾病进展显著相关，这确立了微血管完整性作为临床预后潜在预测指标的地位。