Cell重磅研究！柳娇/王佳谊团队等揭示肿瘤细胞在铁死亡过程中逃避免疫系统攻击的新机制，为肿瘤联合治疗提供新靶点

近日，广州医科大学附属第三医院柳娇&上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊团队等在国际知名期刊《Cell》发表一项重磅研究：系统揭示了肿瘤细胞在铁死亡过程中逃避免疫系统攻击的新机制，并首次将GPX4-ZP3信号轴确定为潜在的治疗新靶点，这项研究为克服当前肿瘤免疫治疗耐药问题提供了全新思路。

图形摘要

铁死亡的“双面性”：在杀死癌细胞的同时抑制免疫

铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，近年来被认为是具有潜力的抗癌策略。然而，该研究通过系统比较发现，与凋亡、坏死性凋亡或铜死亡相比，发生铁死亡的肿瘤细胞所激发的保护性免疫反应反而最弱，即其免疫原性较低。

研究团队发现，其背后隐藏着一个关键机制：铁死亡细胞会特异性释放一种名为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4） 的蛋白质。在细胞内部，GPX4本是抑制铁死亡的关键蛋白，但被释放到细胞外后，它却扮演了“免疫抑制型损伤相关分子模式”的角色，主动削弱了免疫系统的攻击能力。

揭秘“刹车”机制：GPX4如何通过ZP3受体抑制免疫

进一步的研究揭示了GPX4发挥作用的具体通路。研究表明，细胞外的GPX4会与树突状细胞（DCs）表面的透明带糖蛋白3（ZP3）受体结合。树突状细胞是免疫系统的“哨兵”，负责激活T细胞以杀伤癌细胞。当GPX4与ZP3结合后，会启动细胞内的cAMP-PKA信号通路，进而抑制树突状细胞的糖酵解代谢。

糖酵解是为树突状细胞提供能量和功能支持的关键代谢过程。一旦被抑制，树突状细胞的成熟和抗原呈递功能就会受损，最终导致CD8⁺ T细胞无法被有效激活，抗肿瘤免疫应答因此“踩下刹车”。研究还通过结构生物学手段，精准定位了GPX4与ZP3结合的关键氨基酸位点。

临床转化潜力：阻断GPX4-ZP3轴可增强多种疗法效果

研究的另一大亮点在于其明确的临床相关性。对临床数据的分析显示，在胰腺癌等多种实体瘤患者中，血清中GPX4水平越高，或树突状细胞中ZP3表达越高，往往预示对一线治疗耐药和不良预后。

在多种临床前肿瘤模型中，研究人员使用抗体阻断GPX4与ZP3的相互作用，成功逆转了免疫抑制。当与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联合使用时，能显著增强治疗效果，促进CD8⁺ T细胞的浸润和杀伤功能，更有效地抑制肿瘤生长。

研究意义与未来展望

该研究不仅首次报道了铁死亡细胞释放的GPX4是一种免疫抑制性DAMP，更重要的是指明了一个全新的联合治疗方向。未来，针对GPX4-ZP3通路的抑制剂（如阻断抗体），有望成为增敏现有标准疗法（化疗、放疗、免疫治疗）的“免疫增敏剂”，特别是为那些对现有免疫疗法不响应的患者带来新希望。通过检测患者GPX4和ZP3水平，还可能实现更精准的个性化治疗。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9

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