重磅研究！复旦大学附属中山医院邹云增/龚惠/高攀团队发现保护心脏免受缺血再灌注损伤全新分子机制

缺血性心脏病是全球发病率和死亡率的主要贡献者，而急性心肌梗死（AMI）则是其最致命的表现形式。及时心肌再灌注治疗是恢复心肌血流、挽救存活心肌细胞和改善AMI患者预后的有效策略。近日，复旦大学附属中山医院邹云增/龚惠/高攀团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了一项关于心肌缺血再灌注损伤保护机制的重磅研究，研究发现Wnt2蛋白质可通过全新的分子机制保护心脏免受缺血再灌注损伤，为临床治疗提供了新的方向。

Wnt2信号通路通过调控Lrp6/Trim11/Nap1L1轴恢复氧化还原稳态，从而缓解心肌缺血再灌注损伤

临床现象：Wnt2水平与心肌损伤程度负相关

Wnt2水平降低与急性心肌梗死患者心脏缺血再灌注损伤加重相关

研究团队分析了68例急性ST段抬高型心肌梗死患者发现，血清Wnt2水平在经皮冠状动脉介入治疗后会持续下降，且与心肌损伤标志物cTnT和CK-MB呈负相关。这一现象在小鼠缺血再灌注模型中得到验证，表明Wnt2减少是再灌注损伤的关键特征。

心肌缺血再灌注损伤是血运重建治疗的主要并发症，尽管及时恢复血流可挽救心肌，但再灌注过程本身会引发氧化应激爆发、钙超载和炎症反应，导致心肌细胞凋亡和铁死亡等程序性死亡。目前临床缺乏有效干预手段，此研究为解决该瓶颈提供了新方向。

动物实验：外源性Wnt2改善心脏功能与存活

补充重组Wnt2蛋白可显著减轻心脏缺血再灌注损伤

通过给小鼠输注重组人Wnt2蛋白，研究团队发现其可显著提升心脏射血分数，减少梗死面积，并维持心肌ATP水平。组化分析显示，Wnt2治疗组心肌细胞凋亡和铁死亡标志物表达降低，活性氧堆积得到抑制。

值得注意的是，效应具有时空特异性：在再灌注早期给予Wnt2可激活保护通路，而延迟干预则效果减弱。这提示治疗时间窗对临床转化至关重要。

机制解析：Nap1L1是调控抗氧化通路的核心开关

rbWnt2通过Lrp6受体激活Trim11介导的Nap1L1泛素化降解以应对缺血再灌注损伤

研究通过蛋白质组学筛选发现，Wnt2通过结合Lrp6受体，招募E3泛素连接酶Trim11，促进核小体组装蛋白样蛋白1的泛素化降解。Nap1L1原本会结合到抗氧化基因启动子区，抑制SOD、GPX等酶的表达；其降解后，抗氧化转录程序得以重启，从而清除过量活性氧。

功能实验表明，心肌细胞特异性敲低Nap1L1可模拟Wnt2的保护效应，而过表达Nap1L1则抵消Wnt2的益处。该通路独立于经典Wnt/β-catenin信号，是一种全新的表观遗传调控机制。

研究意义与未来展望

本研究首次将Wnt2-Nap1L1轴确立为跨物种保守的心肌保护通路。血清Wnt2水平可能成为评估再灌注损伤风险的生物标志物，而针对该通路的激动剂或抑制剂有望开发为新型心脏保护药物。

这项研究不仅揭示了Wnt2在心肌保护中的新功能，更创新性地提出“表观遗传代谢调控”概念——通过靶向Nap1L1降解可重编程氧化应激响应。随着深入研究，个体化调控该通路有望成为延长缺血性心脏病患者生存期的关键。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02503-5

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