多组学研究揭示渐冻症生存期新机制！同济大学张明团队等发现BAG6基因甲基化状态是潜在跨人群预后标志物

肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）是一种致命的神经退行性疾病，患者生存期存在显著差异——大多数人在诊断后仅能存活3-5年，而著名物理学家霍金却与疾病共存了55年。这种生存异质性一直困扰着医学界。近日，同济大学医学院张明教授团队等在权威期刊《eBioMedicine》（柳叶刀子刊）发表一项重磅多组学研究：首次通过整合基因组和表观基因组数据，揭示了BAG6基因的甲基化状态是ALS生存期的潜在跨人群预后标志物。

研究流程图

研究背景：ALS生存期的巨大差异与未知机制

ALS患者跨人群荟萃分析中常见SNPs/Indels与疾病生存期的全基因组关联

ALS患者生存期差异巨大，虽有10%-20%的患者生存期超过5年，但绝大多数患者在发病后3-5年内因呼吸衰竭去世。这种临床异质性的背后机制一直不明。

先前研究已确定一些与ALS生存期相关的遗传因素，如ATXN2、C9orf72和FUS基因变异与较短生存期相关，而年轻发病、肢体（非延髓）起病及规范治疗则与较长生存期相关。

然而，这些研究主要集中在欧洲裔人群，表观遗传修饰在ALS生存期中的作用，尤其是在不同人群中的一致性标志物仍有待探索。

ALS患者跨人群荟萃分析中CpG位点的全基因组DNA甲基化与疾病生存期的关联

研究方法：跨人群多组学分析

ALS患者跨人群荟萃分析中CpG-SNPs的全基因组DNA甲基化与疾病生存期的关联

该研究招募了294名中国和264名加拿大ALS患者，进行了全基因组测序和DNA甲基化分析。

研究人员采用Cox比例风险模型，分别对中加两个队列进行遗传变异、CpG位点甲基化和CpG-SNPs的生存分析，随后进行跨人群荟萃分析。

在发现阶段后，研究团队在包含204名患者的独立中国队列中验证了重要发现。此外，还分析了TargetALS数据库中多种中枢神经系统组织的基因表达数据，以探索DNA甲基化与基因表达的关系。

这种综合方法使研究人员能够全面探索遗传和表观遗传因素对ALS生存期的共同影响。

主要发现：遗传与表观遗传因素共同影响ALS生存

BAG6 CpG-SNPs的DNA甲基化与ALS生存期相关

全基因组分析发现，CAV1/CAV2基因座的rs117002347变异与ALS生存期存在关联。表观基因组分析揭示了88个CpG位点的甲基化水平与ALS生存期显著相关，这些位点映射到40个基因，富集于AMPK信号通路和细胞骨架相关通路。

尤为重要的是，研究发现BAG6基因的cg27014438位点甲基化与ALS生存期显著相关，这一发现在中国和加拿大队列中均一致，并在独立队列中得到验证。

对配对基因组和表观基因组数据的分析进一步显示，BAG6 rs28732154基因型可调节cg27014438的甲基化状态，且该甲基化与血液中BAG6表达相关，表明了一种潜在的机制通路。

机制探索：BAG6甲基化如何影响ALS进展

携带不同rs28732154基因型的患者中BAG6 cg27014438的甲基化水平发生改变

BAG6编码分子伴侣蛋白，可能通过防止TDP-43蛋白的细胞内聚集来影响ALS病理进程。TDP-43蛋白异常聚集是ALS的关键神经病理特征。

研究发现，cg27014438高甲基化与较短的ALS生存期显著相关。在合并队列中，cg27014438高甲基化组的中位生存时间比低甲基化组短12.3年。

进一步分析表明，BAG6 rs28732154的CC基因型可增加cg27014438的甲基化水平，但这种基因型本身并不直接与生存期相关，表明甲基化状态而非遗传变异是影响生存的关键因素。

表观遗传变化可能反映环境因素（如吸烟、头部损伤）对ALS疾病进展的影响，这或许是不同患者生存期差异巨大的原因之一。

研究意义与未来方向

这项研究首次识别出在不同人群中一致的ALS表观遗传预后标志物，为ALS精准医疗提供了新工具。针对BAG6相关通路的药物可能为延长ALS患者生存期提供新策略。

BAG6基因甲基化水平可能成为临床医生评估ALS预后的有效工具。未来，医生或许可以通过简单的血液检测，预测患者的疾病进展速度，制定个性化治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00521-3/fulltext

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