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大规模血浆蛋白质组学分析！郁金泰&谭兰团队首次系统性揭示癫痫发病前血浆蛋白质的变化规律，发现103种与癫痫发病风险显著相关

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导读	这项研究首次系统性描绘了癫痫发病前的血浆蛋白质演化轨迹，为理解癫痫发病机制和早期诊断提供了新视角。

近日，复旦大学附属华山医院郁金泰&青岛市市立医院谭兰团队在知名期刊《Cell Reports Medicine》发表最新研究：通过大规模血浆蛋白质组学分析，揭示了癫痫发病前的蛋白质动态变化规律。研究发现，103种血浆蛋白质与癫痫发病风险显著相关，其中NEFL（神经丝轻链蛋白）和GDF15（生长分化因子15）表现出最强的关联性。这些蛋白质的异常水平在癫痫临床诊断前十余年就已出现，表明大脑内的病理过程远早于临床症状的出现。这项研究首次系统性描绘了癫痫发病前的血浆蛋白质演化轨迹，为理解癫痫发病机制和早期诊断提供了新视角。

图形摘要

大规模研究设计，揭示蛋白质与癫痫关联

血浆蛋白质与新发癫痫的关联分析

研究团队分析了英国生物样本库（UK Biobank）中52，372名参与者的数据，其中440人在平均13.9年的随访期间新诊断为癫痫。

研究人员检测了2，920种血浆蛋白质的水平，并采用Cox比例风险模型分析每种蛋白质与癫痫发病风险的关系。经过多重检验校正后，共发现103种蛋白质与癫痫发病风险显著相关。这些蛋白质中，NEFL（神经丝轻链蛋白）的风险比为2.13，GDF15（生长分化因子15）的风险比为1.82，意味着这些蛋白质水平高的个体发生癫痫的风险增加一倍以上。

蛋白质异常早有端倪，时间轨迹提供预警窗口

癫痫诊断前血浆蛋白质的时间演化及其轨迹聚类

通过分析癫痫诊断前蛋白质水平的纵向变化，研究人员发现蛋白质异常早在临床诊断前15年就已出现。30种血浆蛋白质在癫痫诊断前15年左右就开始出现异常，其中5种蛋白质在整个疾病过程中持续保持异常高水平。

NEFL（神经丝轻链蛋白）和GDF15（生长分化因子15）的水平分别在诊断前14.2年和11.2年开始异常，且持续高于正常水平。

通过无监督层次聚类分析，这些癫痫相关蛋白质可分为三个具有不同时间动态特征的簇，表明癫痫发病涉及多个生物过程的逐步异常。

免疫炎症核心作用，信号通路揭示发病机制

癫痫相关蛋白质的生物学功能分析

功能富集分析显示，这些癫痫相关蛋白质主要参与免疫反应、细胞因子-细胞因子受体相互作用和信号转导等生物过程。表型富集分析进一步表明，大多数癫痫相关蛋白质显著富集在免疫系统表型中，提示免疫系统在癫痫发病过程中发挥关键作用。

蛋白质-蛋白质相互作用网络分析确定了四个核心枢纽蛋白，包括肿瘤坏死因子受体超家族成员1A（TNFRSF1A）等，这些蛋白在炎症反应和免疫调节中起重要作用。转录因子分析发现，JUN、SP1、RELA等转录因子是这些生物效应的关键调节因子，它们在炎症反应、免疫调节和应激反应通路中发挥重要作用。

脑结构关联分析，揭示蛋白质与大脑变化联系

癫痫相关蛋白质与脑结构的关联

研究还探讨了癫痫相关蛋白质与脑结构的关系，发现36种蛋白质与皮层灰质体积相关，46种与皮层下灰质体积相关。特别是，16种蛋白质与至少10个脑区结构相关，包括海马、丘脑、苍白球等与癫痫发生密切相关的脑区。这些发现表明，血浆蛋白质水平的变化反映了与癫痫相关的大脑结构改变，为理解癫痫的神经生物学基础提供了新视角。

癫痫相关蛋白质与遗传及应激事件的关联

研究还评估了遗传和环境因素对癫痫相关蛋白质的影响。结果显示，应激性生活事件与蛋白质水平的关联比遗传因素更为显著。56种癫痫相关蛋白质与至少一种应激类型显著相关，其中19种蛋白质同时与童年应激、成年应激和终身应激相关。结构方程模型分析表明，多种重要的血浆蛋白质可能部分介导了应激性生活事件对癫痫发病的影响。这一发现支持了环境因素特别是心理压力在癫痫发病中的重要角色。

研究意义与临床应用