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克服顺铂耐药性！上海交通大学医学院附属仁济医院：有前景的癌症治疗新策略

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导读	神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种具有有限治疗选择的侵袭性前列腺癌亚型。尽管顺铂被推荐为一线治疗，但其临床疗效因药物耐药性的快速产生而受到阻碍，这凸显了迫切需要有效的策略来克服顺铂耐药性。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Targeting the CCL5/CCR5 axis in tumor-stromal crosstalk to overcome cisplatin resistance in neuroendocrine prostate cancer”，本研究中，研究人员发现了一种由 CCL5/CCR5 轴介导的肿瘤基质相互作用，这种相互作用驱动了神经内分泌前列腺癌（NEPC）对顺铂的耐药性。顺铂诱导的 DNA 损伤会促进癌相关成纤维细胞（CAFs）中 cGAS-STING 依赖性的衰老程序，从而导致 CCL5 的分泌，CCL5 是一种关键的衰老相关分泌表型因子。来自 CAFs 的 CCL5 与肿瘤细胞上的 CCR5 结合，促进 CCR5/β-arrestin1/p85 复合物的形成，从而激活 PI3K/AKT 通路。这种激活增强了 DNA 修复，保护肿瘤细胞免受顺铂诱导的细胞凋亡。使用 FDA 批准的 CCR5 拮抗剂马拉维诺对 CCL5/CCR5 通路进行药理学抑制，可使 NEPC 细胞对顺铂治疗敏感，并显著延长 NEPC 小鼠模型的生存期。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03552-y#Sec30

研究背景

以顺铂为基础的化疗是治疗侵袭性和转移性癌症的重要手段，但其疗效常常因耐药性而大打折扣。顺铂通过形成 DNA 加合物来触发 DNA 损伤反应和细胞凋亡。然而，肿瘤会通过减少药物蓄积、增强 DNA 修复以及抑制细胞死亡等机制产生耐药性。除了这些内在机制外，肿瘤微环境也在外在层面推动耐药性的形成，这促使近期研究将重点放在肿瘤组织内的细胞间通讯上。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中数量最多的基质细胞群之一，在疾病进展中发挥着多种作用。研究发现反映了癌相关成纤维细胞（CAF）与肿瘤细胞之间复杂且依赖于环境的相互作用，这种相互作用主要通过诸如趋化因子之类的可溶性因子介导。趋化因子是一类小型多功能的趋化性细胞因子，因其能将免疫细胞从血液中招募并定位到特定部位而闻名。CAF 和肿瘤细胞利用这一系统，编织了一个复杂的网络，从而调节治疗反应。了解肿瘤组织中在不同环境中调节这些通路的具体成分对于提高顺铂的疗效至关重要。

CAF 衍生的 CCL5 介导癌细胞的化疗耐药性

为了探究肿瘤相关成纤维细胞（CAF）来源的 CCL5 是否介导肿瘤细胞对顺铂治疗的保护作用，研究人员首先将肿瘤细胞与从 CAF 获得的条件培养基共培养，并检测细胞对顺铂治疗的反应。通过 IC50 值和时间依赖性细胞活力反映，顺铂预处理的 CAF 条件培养基极大地提高了肿瘤细胞的存活率，而未经处理的 CAF 条件培养基仅略有增强，这表明顺铂预处理的 CAF 衍生因子在化疗耐药性中起着关键作用。

为了确定 CCL5 是否是造成这种效应的特定原因，研究人员补充了重组 CCL5 并评估了肿瘤细胞对顺铂的反应。CCL5 显著提高了人和小鼠肿瘤细胞的 IC50 值，约增加两倍。相反，用 CCL5 中和抗体处理则有效地消除了由癌相关成纤维细胞（CAF）衍生的条件培养基介导的耐药性。研究人员进一步使用两个独立的 shRNA 序列在人和小鼠的 CAF 中敲低 CCL5。在顺铂处理下，CCL5 缺陷型 CAF 衍生的条件培养基不会增强顺铂耐药性，而野生型 CAF 衍生的培养基则会。这些结果表明，CAF 衍生的 CCL5 能有效促进肿瘤细胞对顺铂的耐药性。