《柳叶刀》陆舜团队领衔晚期肺鳞癌PD-1/VEGF双抗联合化疗III期临床结果发布，显著延长患者无进展生存期

晚期肺鳞癌因恶性程度高、转移快、治疗响应有限，长期被称为肺癌中的硬骨头。近日，上海交通大学附属胸科医院陆舜团队领衔的一项发表于顶级期刊《柳叶刀》的随机双盲III期多中心临床研究（HARMONi-6）传来突破性结果：PD-1/VEGF双特异性抗体伊沃西单抗（ivonescimab）联合化疗，对比现有标准治疗（PD-1单抗替雷利珠单抗+化疗），显著延长晚期肺鳞癌患者无进展生存期，且安全性与现有疗法相当。这一研究首次证实“双抗+化疗”方案在肺鳞癌一线治疗中的优效性，有望改写晚期肺鳞癌的诊疗指南。

研究背景：肺鳞癌的治疗困境与突破方向

肺癌是全球癌症死亡第一大原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，而肺鳞癌约占NSCLC的20%-30%，与肺腺癌（非鳞癌）相比，肺鳞癌更易发生局部侵犯和远处转移，且对传统化疗响应差——即使加上PD-1单抗，现有方案的中位无进展生存期（PFS）仅6-8个月，5年生存率不足5%。此前，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）与PD-1单抗的联合方案，在非鳞癌中显示出协同增效作用，但因肺鳞癌患者出血风险高（肿瘤侵犯大血管、中央型病灶多），贝伐珠单抗被严格禁用。因此，寻找既能协同免疫治疗、又降低出血风险的新方案，成为肺鳞癌研究的核心方向。伊沃西单抗作为PD-1/VEGF双特异性抗体，通过同时靶向PD-1（解除免疫抑制）和VEGF（改善肿瘤血管正常化）的协同机制，理论上可突破这一瓶颈——其对称分子设计能精准定位肿瘤组织，减少脱靶毒性，从而降低出血风险。HARMONi-6研究正是为了验证这一假设。

试验概况

研究设计：中国50家中心的头对头硬核试验

HARMONi-6纳入全国50家医院的532例未接受过系统治疗的晚期肺鳞癌患者（IIIB/IIIC/IV期，ECOG评分0-1）。患者按1:1随机分配至两组：

• 伊沃西单抗组：伊沃西单抗（20mg/kg，每3周1次）+ 紫杉醇（175mg/m²）+ 卡铂（AUC 5），共4周期，后用伊沃西单抗维持治疗至24个月；

• 替雷利珠单抗组：替雷利珠单抗（200mg，每3周1次）+ 相同化疗方案，后续替雷利珠单抗维持。

研究主要终点是独立影像评审委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。

研究结果：双抗方案显著延长生存，安全可控

独立影像评审委员会评估的无进展生存期

1. 核心终点：无进展生存期（PFS）翻倍，死亡风险降低40%

中位随访10.3个月数据显示：伊沃西单抗组中位PFS达11.1个月，替雷利珠单抗组仅6.9个月；伊沃西组12个月PFS率为48%，替雷利珠组仅35%——意味着每100例患者中，多48人1年内未出现疾病进展。

2. 亚组分析：无论PD-L1表达，均获益显著

PD-L1表达是免疫治疗的经典预测指标，但研究显示：

• PD-L1 TPS<1%（免疫冷肿瘤）：伊沃西组中位PFS 9.9个月，替雷利珠组5.7个月（HR=0.55）；

• PD-L1 TPS 1-49%：伊沃西组12.6个月，替雷利珠组6.9个月（HR=0.63）；

• PD-L1 TPS≥50%：伊沃西组12.6个月，替雷利珠组9.7个月（HR=0.71）。

最关键的是，PD-L1低表达人群（传统上对免疫治疗不敏感）从双抗方案中获益最明显，这填补了该亚型的治疗空白。

3. 疗效深度：缓解率更高，持续更久

客观缓解率（ORR）：伊沃西组76%，替雷利珠组67%；缓解持续时间（DoR）：伊沃西组11.2个月，替雷利珠组8.4个月——意味着缓解更持久，患者生存质量更稳定。

4. 安全性：与现有疗法相当，出血风险可控

两组3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为64%（伊沃西）和54%（替雷利珠），主要为血液学毒性（中性粒细胞减少、白细胞减少）。关键安全指标：3级及以上出血事件：伊沃西组5例（2%），替雷利珠组2例（1%）——远低于贝伐珠单抗历史数据（约10%）；免疫相关不良事件：两组均为9%（3级及以上），以甲状腺功能异常为主，无新增毒性。

基于基线特征的无进展生存期亚组分析

研究意义和未来展望

这是全球首个PD-1/VEGF双抗对比PD-1单抗的III期研究，结果证实双抗方案能为晚期肺鳞癌患者带来更长的无进展生存，且安全性可管理。对于PD-L1低表达人群，这更是雪中送炭——他们之前几乎没有好的免疫治疗选择。伊沃西组的出血率仅2%，说明其在有效与安全间找到了平衡，有望成为肺鳞癌一线治疗的新标准。HARMONi-6研究结果，为晚期肺鳞癌一线治疗提供了“双抗+化疗”的新选项，有望打破过去的治疗瓶颈。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01848-3/fulltext

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