免疫治疗效果有限？武汉大学团队揭示结直肠癌免疫逃逸新机制并提出解决方案

9月1日，武汉大学研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了研究论文，题为“SLC6A8-mediated creatine uptake suppresses ERK2-FSP1 signaling and induces ferroptosis in colorectal cancer”，本研究中，研究人员利用非靶向代谢组学证明了肌酸能显著诱导结直肠癌（CRC）细胞发生铁死亡。抑制肌酸转运蛋白 SLC6A8 可减少肌酸摄取并激活 ERK2。激活后的 ERK2 会与铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）结合，在 Thr109 位点对其进行磷酸化，并稳定其结构以抑制铁死亡。肌酸补充剂可抑制肿瘤生长，增强 CD8+ T 细胞浸润，并使肿瘤对抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）免疫疗法更敏感。本研究确定 ERK2 是一种肌酸传感器，通过调节 FSP1 的稳定性来控制铁死亡抗性，这凸显了肌酸补充剂在联合癌症免疫治疗中的治疗潜力。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00910-6#sec-3

背景知识

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肿瘤代谢重编程是癌症的一个显著特征，其表现为细胞代谢途径的改变，从而支持肿瘤的快速生长和进展。这包括葡萄糖代谢、氨基酸利用、脂质生物合成以及能量生成方面的转变。这些变化导致特定内源性代谢物的积累或消耗，它们在肿瘤发生和肿瘤微环境中发挥着关键作用。越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程通过调节铁和脂质代谢以及氧化还原平衡，对铁依赖性细胞死亡（铁死亡）途径产生显著影响。7-DHC是胆固醇远端生物合成途径中的一个中间代谢物，它是一种天然的抗铁死亡代谢物。肿瘤细胞通过肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的 SLC13A3 摄取衣康酸，激活 NRF2-SLC7A11 通路，从而逃避免疫介导的铁死亡。T 细胞来源的干扰素（IFN）-γ 与花生四烯酸联合诱导肿瘤发生免疫性铁死亡。然而，内源性代谢物对铁死亡的调节机制仍知之甚少。

补充肌酸可使癌细胞对免疫检查点阻断疗法更敏感

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铁死亡是一种具有免疫原性的细胞死亡方式，能有效激活机体的抗肿瘤免疫反应。鉴于大多数患者对 ICB 疗法无反应，推测肿瘤微环境（TME）内的内源性机制或因素可能抑制肿瘤铁死亡，从而促进肿瘤免疫逃逸。因此，研究人员进一步探究了补充肌酸对结直肠癌（CRC）抗肿瘤免疫的影响。为了验证代谢重编程与癌症免疫治疗的新概念，研究人员在 MC38 结直肠癌模型中，通过腹腔注射或口服的方式给实验用 C57BL/6J WT 小鼠补充肌酸。两种方式下，肌酸补充均有效抑制肿瘤生长并延长生存期。肌酸补充还增加了 CD8+ T 细胞浸润，对 CD4+ T 细胞浸润的影响较小。从补充肌酸的肿瘤中浸润的 CD8+ T 细胞表达的细胞毒性分子 IFN-γ 和颗粒酶 B 水平升高，而表达与耗竭相关的转录本程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和 T 细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域蛋白 3（TIM-3）的水平降低。SLC6A8 的表达也与抗肿瘤免疫细胞的浸润呈正相关。

补充肌酸可使癌细胞对免疫检查点阻断疗法更敏感

研究人员还发现，与单药治疗组或对照组相比，联合治疗显著抑制了 MC38 肿瘤荷瘤免疫功能正常的 C57BL/6 J 小鼠的肿瘤生长，并延长了其存活时间。为了测试联合疗法是否能引发持久的免疫记忆 T 细胞反应从而保护小鼠免受肿瘤复发，研究人员用比初次接种多五倍的 MC38 肿瘤细胞对存活小鼠进行再次攻击，结果发现肿瘤诱导完全受阻。综合这些体内实验结果表明，补充肌酸能通过免疫记忆 T 细胞反应发挥强大的 T 细胞介导的抗肿瘤作用，并防止肿瘤复发。

结论

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总之，本研究确定了 SLC6A8 - 肌酸 - ERK2 - FSP1 轴是结直肠癌肿瘤微环境中一种此前未知的免疫逃逸机制，并且补充肌酸是一种值得在临床环境中进一步研究的有前景的治疗选择。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00910-6#sec-3

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