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铁死亡被抑制，血管生成获促进！中南湘雅团队揭示肝癌进展新机制

首页 » 《转》译 2025-05-27 转化医学网赞(2)

导读	肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因，其特点是进展迅速且预后不良。

5月21日，中南大学湘雅医学院研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“SOX4 reprograms fatty acid metabolism through the CHREBP to inhibit ferroptosis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员通过数据评估了 SOX4 在肝细胞癌（HCC）中的表达情况。采用下一代 RNA 测序技术探究了 SOX4 对脂肪酸代谢的影响，重点关注 CHREBP 通路。通过脂质过氧化和血管生成研究等功能检测，探讨了 SOX4 在调节 HCC 中铁死亡和血管生成方面的作用。结果发现，SOX4 在 HCC 中显著上调，并与血管生成增强有关。从机制上讲，SOX4 激活了 CHREBP/SCD1 通路，导致单不饱和脂肪酸生成增加，进而抑制铁死亡。这种铁死亡的抑制促进了 HCC 中的血管生成和肿瘤进展。总之，SOX4 通过 CHREBP/SCD1 通路重新编程脂肪酸代谢，从而抑制铁死亡并促进 HCC 中的血管生成。这些发现表明，靶向 SOX4-CHREBP 轴可能代表 HCC 的一种新的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02527-4#Sec10

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占所有原发性肝癌的 90%，是全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管医疗技术取得了显著进步，但由于肝细胞癌具有侵袭性强的特点，表现为生长迅速、易转移和对治疗有抗性，其患者的预后仍然不佳。肝细胞癌的一个重大挑战在于其高血管化，这推动了肿瘤的生长和进展。靶向血管生成的众多方法在肝细胞癌的临床应用中成效有限，因此，探究驱动肝癌异常血管化的潜在分子机制仍然至关重要。

代谢重编程日益被视为癌症的核心特征。血管生成是癌症进展中另一个复杂的特征，据报道其与包括脂肪酸代谢在内的多种代谢途径有关。鉴于肝细胞癌是一种高度代谢型癌症，其代谢重编程也一直是研究的重点。脂肪酸不仅为癌细胞提供能量需求，还通过分泌促血管生成因子在调节血管生成方面发挥着关键作用。针对癌细胞脂肪酸代谢的靶向治疗已成为一种潜在的抗癌策略。

SOX4通过调节HCC中脂肪酸代谢抑制铁死亡

鉴于脂肪酸代谢与铁死亡之间的联系，研究人员进一步探究了 SOX4 是否可能调节铁死亡。电子显微镜分析表明，SOX4 敲低诱导线粒体萎缩，这是铁死亡的一个标志，表明铁死亡被激活。结果表明，SOX4 敲低在由厄拉司汀激活铁死亡后促进了 MDA 的生成，而 SOX4 过表达则显著降低了 MDA 水平。研究人员还使用厄拉司汀评估了HCC 细胞中的谷胱甘肽（GSH）水平，结果表明 SOX4 敲低在铁死亡过程中降低了 GSH 的表达，而 SOX4 过表达则导致其增加。随后，研究人员采用 Calcein-AM/PI 细胞染色法评估了 SOX4 调控对铁死亡诱导条件下细胞存活的影响。结果表明，SOX4 敲低显著加剧了铁死亡激活剂诱导的细胞死亡，而 SOX4 过表达则减轻了这些化合物的促铁死亡作用。研究人员还检测了作为铁死亡标志的活性氧（ROS）积累情况，发现 SOX4 敲低增强了 ROS 的生成，表明铁死亡受到抑制，而 SOX4 过表达则抑制了这一过程中的 ROS 积累。在裸鼠皮下异种移植瘤模型中，SOX4 敲低显著抑制了肿瘤生长，最终体积较对照组减少了 60%。尤其是，铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 的处理部分逆转了这种生长抑制作用。免疫组化染色显示，SOX4 缺陷型肿瘤中 4-HNE 水平显著升高，表明脂质过氧化和氧化应激增强。这些结果表明，SOX4 可能在体外和体内抑制铁死亡。