突破！南昌大学科学家发现癌症治疗新靶点，聚焦铁死亡机制

近日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“TAZ/NRF2 positive feedback loop contributes to proliferation in bladder cancer through antagonistic ferroptosis”，本研究中，研究人员发现 TAZ 在膀胱癌组织和膀胱癌细胞系中显著上调。基因集富集分析表明，TAZ 的缺失与铁死亡和谷胱甘肽代谢有关。研究结果表明，TAZ 在体外和体内均促进膀胱癌细胞的恶性进展。此外，TAZ 通过与 NRF2 相互作用增强 NRF2 的转录活性。研究人员进一步揭示，TAZ-TEAD4 在转录水平上调节 NRF2 的表达。此外，NRF2 通过结合其启动子区域调节 TAZ 的转录，从而在膀胱癌中建立了 TAZ 和 NRF2 之间的正反馈回路，维持 GPX4 的激活并抑制铁死亡。这些见解为膀胱癌的治疗提供了新的分子靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02506-9

背景知识

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膀胱癌（BLCA）是全球第四常见的癌症，其发病和发展受多种遗传和环境风险因素的影响。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）或转移性疾病，前者占病例的 75%，后者占 25%。值得注意的是，多达 45% 的 NMIBC 患者可能会进展为 MIBC，这与不良预后相关。因此，探究膀胱癌进展的生物学机制对于开发有效的膀胱癌患者治疗策略至关重要。

铁死亡受多种细胞代谢途径的调控，包括铁稳态、氧化还原平衡、线粒体活性以及氨基酸、碳水化合物和脂质的代谢。这一过程与多种生理状况和各种疾病有关，尤其是癌症。铁死亡的调控机制十分复杂，涉及多个转录因子。作为细胞氧化还原稳态的关键转录调节因子，NRF2 能够保护细胞免受铁死亡。例如，NRF2 通路的激活可提高 GPX4 水平，从而抑制索拉非尼诱导的肝细胞癌铁死亡。此外，NRF2 还通过上调 GPX4 使肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性。因此，靶向铁死亡在膀胱癌治疗中具有广阔前景。

TAZ 通过抑制铁死亡促进膀胱癌细胞的增殖

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为了探究TAZ影响膀胱癌（BLCA）进展的分子机制，研究人员对T24-shNC和T24-shTAZ细胞进行了RNA测序分析。接着，基因集富集分析（GSEA）结果表明，TAZ的缺失与铁死亡和谷胱甘肽代谢有关。谷胱甘肽代谢过程与铁死亡密切相关。为了确定TAZ敲低所影响的特定细胞死亡类型，研究人员使用了靶向坏死性凋亡（Nec-1）、自噬（CQ）、细胞凋亡（Z-VAD-FMK）和铁死亡（Fer-1）的抑制剂。尤其是，只有Fer-1逆转了TAZ敲低对细胞生长的抑制作用，而铁死亡诱导剂Erastin和RSL3抑制了TAZ过表达细胞的生长。透射电子显微镜（TEM）显示，TAZ缺失的T24细胞中线粒体损伤更为明显。这些结果表明TAZ抑制BLCA细胞中的铁死亡。

TAZ 通过抑制铁死亡促进膀胱癌细胞的增殖

新证据表明，GPX4在谷胱甘肽代谢过程中发挥着关键作用。因此，研究人员假设转录激活因子 TAZ 可能通过影响 GPX4 的表达来参与铁死亡的调节。然而，蛋白质印迹实验表明，TAZ 表达降低后，SLC7A11、TRFC 和 FLT 的蛋白水平没有显著变化。相反，GPX4 的蛋白水平显著下调。随后，研究人员评估了 GPX4 的 mRNA 和蛋白水平，发现 TAZ 耗竭导致 GPX4 表达降低，而 TAZ 过表达则显著增加 GPX4 水平。研究人员进一步测量了膀胱癌细胞（BLCA 细胞）中的活性氧（ROS）水平，结果表明，TAZ 抑制会升高 BLCA 细胞中的 ROS 水平，而 TAZ 过表达则显著降低 BLCA 细胞中的 ROS 水平。此外，CCK8 和集落形成实验表明，Fer-1 能够逆转 TAZ 缺失对膀胱癌细胞增殖的抑制作用。另外，用 RSL3 处理可降低 TAZ 过表达诱导的细胞增殖。综上所述，这些发现证实了 TAZ 通过抑制铁死亡来调节膀胱癌细胞的增殖。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02506-9

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