有效触发“铁死亡”和“抗肿瘤”免疫反应！福建医科大学发文：发现胰腺癌治疗最新靶点

4月9日，福建医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting the MCP-GPX4/HMGB1 Axis for Effectively Triggering Immunogenic Ferroptosis in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员旨在寻找一种新策略，以有效地在胰腺导管腺癌(PDAC)中触发免疫原性铁死亡，同时刺激抗肿瘤免疫反应。研究发现，抑制巨噬细胞封端蛋白(MCP)抑制了泛素折叠修饰因子1(UFM1)新发现的底物——吡咯烷(PIR)的泛素化，从而降低铁死亡标志物GPX4的转录，促进损伤相关分子模式HMGB1的胞质转运。GPX4缺陷引发铁死亡，并使预先积累的胞质HMGB1迅速释放。这种改变的HMGB1释放模式促进了巨噬细胞的促炎性M1样极化。因此，治疗性抑制MCP产生了双重抗肿瘤效应，即刺激铁死亡和激活抗肿瘤促炎性M1样巨噬细胞。为特异性沉默MCP而开发的纳米系统是治疗胰腺癌的有前途的工具。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308208

研究背景

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胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度恶性的肿瘤，其五年生存率低于5%，由于手术机会有限且术后复发率高，因此需要全身治疗，但目前的全身治疗方案，包括化疗、放疗和免疫治疗，对这些患者的疗效甚微。

铁死亡是一种程序性细胞死亡，其特征是氧化平衡改变和脂质过度过氧化。新证据表明，刺激铁死亡可能是治疗癌症的一种有效方法，因为某些癌细胞由于对铁死亡的抵抗而对传统癌症治疗不敏感，但一旦触发铁死亡，它们就变得脆弱。然而，一些体内研究报告，刺激铁死亡可以促进某些类型的癌症。当使用铁死亡作为癌症治疗的靶点时，铁死亡癌细胞刺激的肿瘤免疫微环境的可变特征可能解释了结果不一致的原因。例如，当肝癌中GPX4被抑制时，铁死亡癌细胞激活髓源性抑制细胞以促进肿瘤生长，而H2O2在胰腺癌细胞中诱导铁死亡可促进促分辨M2样巨噬细胞的极化。相反，铁死亡在三阴性乳腺癌中通过抑制GPX4来增强抗肿瘤免疫反应，并且在荷瘤小鼠中，经过铁死亡的癌细胞可以产生有效的抗肿瘤免疫。由于铁死亡对肿瘤免疫的影响是多样化的，因此迫切需要一种能够特异性诱导PDAC中铁死亡并产生抗肿瘤免疫反应的策略。

研究进展

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在本研究中，研究人员发现了一个新的靶点MCP，可以有效激活铁死亡和抗肿瘤免疫反应。MCP作为一个调节因子，通过增强UFM1与PIR的相互作用，从而促进PIR的UFMy化，并最终稳定蛋白质。通过调节PIR的表达，MCP发挥双重生物学效应：通过抑制GPX4诱导胰腺癌细胞的铁死亡，并通过增强细胞质易位和HMGB1的早期释放促进巨噬细胞促炎性M1样极化。因此，靶向MCP可能导致对PDAC的良好治疗效果。

靶向MCP诱发胰腺癌免疫原性铁死亡的机制

研究结论

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总之，本研究结果表明，抑制MCP-PIR轴可产生双重抗肿瘤效应，引发PDAC中的铁死亡，并刺激杀瘤性促炎性M1样巨噬细胞的极化。本研究开发的靶向MCP的纳米系统是一种有效的诱导免疫原性铁死亡的工具，并有望成为治疗PDAC的有效策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308208

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。