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再取进展！复旦大学李大强/邵志敏等合作揭示三阴性乳腺癌的潜在治疗新靶点

首页 » 《转》译 2024-04-10 转化医学网赞(3)

导读	由于缺乏有效的治疗靶点，三阴性乳腺癌（TNBC）是最致命的乳腺癌亚型。

2024年4月3日，复旦大学李大强，邵志敏及 Fang-lin Zhang共同通讯在《Science Advances》上发表题为“SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1”的研究论文，研究揭示了SF3A2在TNBC进展和顺铂耐药中以前未知的作用，突出了SF3A2作为TNBC患者的潜在治疗靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj4009

研究背景

乳腺癌（BC）是一种高度异质性的疾病，临床上根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态进行分类，以指导治疗决策，从而大大改善BC患者的预后。然而，大约 15% 至 20% 的 BC（称为三阴性乳腺癌（TNBC））缺乏这些受体的表达，因此不能从内分泌和抗 HER2 治疗中获益，这进一步解释了与其他 BC 亚型相比， TNBC 的侵袭性更强、复发风险更高、预后更差。化疗仍然是TNBC患者全身治疗的主要手段。顺铂是一种DNA损伤剂，是目前最有效的化疗药物之一，广泛用于单独使用或与其他药物联合用于治疗TNBC。然而，相当一部分患者出现化疗耐药性，最终导致治疗失败，这是药物治疗的主要障碍。因此，确定针对TNBC进展和化疗耐药性的新治疗靶点是当务之急。

研究进展

为了确定促进TNBC进展的潜在靶标，我们使用复旦大学上海肿瘤中心（FUSCC）-TNBC定量蛋白质组和RNA测序（RNA-seq）数据集分析了136个剪接因子的表达水平。根据log2FC（倍数变化）>1的筛选标准，与相邻正常组织相比，TNBC标本中有84个剪接因子在蛋白质水平失调，而64个剪接因子在mRNA水平失调（图1A）。其中，48个剪接因子在蛋白质和mRNA水平上均失调（图1，B和C，前30名）。我们选择SF3A2进行进一步研究，因为它在我们的筛选列表中排名靠前，而且在TNBC中的作用不明确。

SF3A2 在 TNBC 肿瘤中经常过表达，其高表达表明 TNBC 患者预后不良。

在 FUSCC-TNBC 队列中，与正常乳腺组织相比，TNBC 组织中 SF3A2 的表达水平明显升高（图 1、D 和 E）。为了进一步验证这些结果，我们随后通过免疫印迹测定法检测了 20 对 TNBC 和正常组织中 SF3A2 的蛋白质水平。正如预期的那样，SF3A2在TNBC组织中的表达水平明显高于正常组织（图1，F和G）。此外，我们还分析了公开的CPTAC（临床蛋白质组学肿瘤分析联盟）和TCGA（癌症基因组图谱）数据集中SF3A2的表达水平。与 FUSCC-TNBC 队列的结果一致，与正常组织相比，SF3A2 在 BC 组织中明显过表达，在 TNBC 中的表达水平高于其他 BC 亚型。此外，Kaplan-Meier 分析表明，SF3A2 水平较高的患者在乳腺癌中的总生存期和无远处转移生存期较短。然而，值得注意的是，与所有乳腺癌患者相比，SF3A2 上调预测了 TNBC 患者的疾病预后更差（图 1H）。总的来说，这些结果表明 SF3A2 在 TNBC 样本中异常上调，其较高的表达预示着 TNBC 患者的预后较差。

研究结果

在这项研究中，我们将 SF3A2 确定为 TNBC 中的一种癌蛋白，可作为 TNBC 患者的潜在治疗靶点。从机制上讲，UBR5 调节 SF3A2 的泛素化和降解。反过来，SF3A2正向调节UBR5的蛋白水平，从而形成调节这两种癌蛋白在TNBC中的表达水平的反馈回路。SF3A2 至少部分通过促进 MKRN1 剪接开关来促进 TNBC 进展。此外，SF3A2 耗竭通过 MKRN1-FADD 通路诱导外源性细胞凋亡，并通过 DNA 损伤触发内源性细胞凋亡，从而增强细胞对顺铂治疗的敏感性（图 7L）。