“神药”二甲双胍新发现！中国学者揭示二甲双胍抗焦虑的神经机制

近日，中国科学院上海药物研究所李佳团队、李扬团队联合临港实验室臧奕研究员，在《 Molecular Psychiatry 》期刊发表了题为“Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons ”的研究论文。研究揭示了抗糖尿病的一线药物——二甲双胍调控AMPK活性，增强脑内GABA能中间神经元活动，从而产生抗焦虑作用的神经机制。

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w

研究背景

 01 

恐惧和焦虑是对迫在眉睫的威胁的适应性防御性反应。 然而，当预期反应在威胁条件下变得过度或异常时，它会导致人类焦虑症，在其一生中的某个时刻影响超过20%的人口。 作为最常见的心理健康问题之一，焦虑障碍的典型表现为极度焦虑、回避行为以及社会和职业功能受损，常导致严重残疾。 然而，超过一半的焦虑障碍患者对目前的治疗反应不充分，这凸显了新治疗策略的紧迫性。

有趣的是，已发现使用二甲双胍（一种纠正外周组织代谢失衡的抗糖尿病药物）治疗的2型糖尿病患者焦虑症的发病率较低。然而，这种相关性的潜在机制仍未确定。二甲双胍治疗神经退行性疾病的潜力已在动物模型中进行了研究。此外，最近的研究表明，二甲双胍还可以减轻与几种非焦虑模型相关的焦虑样行为，例如脑缺血模型、胰岛素抵抗模型和尼古丁戒断模型。然而，二甲双胍影响焦虑的特定细胞和神经回路机制仍有待阐明。

降低焦虑症小鼠模型mPFC中的AMPK活性

 02 

心理社会压力是情绪和焦虑障碍的常见催化剂，使用RSD程序（图1a）引入小鼠以诱导焦虑行为。通过四种标准化行为测试验证了此类行为的成功发展：高架加迷宫（EPM），明暗测试（LDT），开放现场测试（OFT）和社交互动测试（SIT）。RSD小鼠的焦虑样行为明显增加，如这些行为测试中的焦虑相关参数所示（图1b-d）。

mPFC AMPK活性降低调节了暴露于社会压力后的焦虑，AMPK的遗传消融增加了小鼠的焦虑样行为。

为了评估脑AMPK活性的变化，我们在处死RSD小鼠后使用了蛋白质印迹分析。我们针对两个边缘大脑区域进行分析：mPFC和腹侧海马体（vHPC），两者都显著调节啮齿动物和人类受试者的焦虑。分析显示，与对照小鼠相比，RSD小鼠mPFC中的p-AMPK（T172磷酸化）水平显著降低，而vHPC中没有明显差异（图1e）。这表明诱发焦虑的因素导致AMPK磷酸化减少。

研究结果

 03 

在我们的研究中，我们发现焦虑会导致内侧前额叶皮层（mPFC）中AMPK活动的区域特异性减少。同时，具有大脑特异性AMPK敲除的转基因小鼠表现出异常的焦虑样行为。用二甲双胍或过度表达AMPK治疗可恢复mPFC中正常的AMPK活性，并减轻社会压力引起的焦虑样行为。此外，mPFC中AMPK的特异性基因缺失不仅刺激了小鼠的焦虑，而且还抵消了二甲双胍的抗焦虑作用。脑切片记录显示，GABA能激发和由此产生的mPFC锥体神经元抑制输入在应激小鼠中选择性地减少。这种减少导致兴奋-抑制失衡，二甲双胍治疗或AMPK过表达可有效逆转。此外，mPFC中AMPK的遗传缺失导致GABA能抑制传递的类似缺陷，以及随之而来的mPFC锥体神经元的低抑制。我们还生成了一个小鼠模型，该模型具有特定于GABA能神经元的AMPK敲除。这种转基因小鼠的焦虑样行为证明了AMPK在GABA能系统中与焦虑有关的独特作用。

因此，我们的研究结果表明，mPFC抑制神经元中AMPK的激活是二甲双胍抗焦虑作用的基础，突出了这种主要抗糖尿病药物作为治疗焦虑症的治疗选择的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。