南京医科大学|中国医学科学院研究揭示肺腺癌淋巴结转移的驱动因素和治疗靶点

7月22日，来自南京医科大学和中国医学科学院的研究团队在《Aging》上发表了名为“Single-cell transcriptomics reveals the drivers and therapeutic targets of lymph node metastasis in lung adenocarcinoma”的论文，研究揭示了肺腺癌淋巴结转移的驱动因素和治疗靶点。

https://doi.org/10.18632/aging.204890

研究背景

肺腺癌（LUAD）是最常见的肺癌组织学亚型，几乎占所有肺癌的一半。淋巴结转移（LNM）通常被认为是 LUAD 最常见的转移途径之一，与较差的预后和较高的局部或远处复发可能性有关。LNM患者通常需要更广泛的全身治疗。因此，识别 LNM 的驱动因素可能对早期识别预后不良的患者和指导个体化治疗非常重要，从而进一步降低总死亡率。

关于肺癌 LNM 预测的相关研究十分有限，且大多集中于临床因素、血清生物标志物和放射组学特征，而有效的预测因子仍缺乏研究。根据转录组图谱，一些基因也被确定为 LNM 指标。然而，由于转移是一个多基因的过程，涉及肿瘤与周围微环境之间的相互作用，这些单基因预测指标可能无法全面反映淋巴结转移的机制。

随着单细胞 RNA 序列（scRNA-seq）技术的发展，与肿瘤进展和微环境相关的细胞和分子特征得到了越来越多的研究。而之前与 LUAD 相关的 scRNA-seq 研究主要关注肿瘤发生和进展的分子特征。

研究过程

基于 scRNA-seq 数据，对原发肿瘤和淋巴结微环境的各种细胞构成进行了表征。通过拷贝数变异（CNV）分析探究了转移淋巴结的克隆结构和起源，发现6q缺失和20q增益可能驱动LUAD中的LNM。然后利用剪刀算法确定了一个与LNM相关的细胞亚群，命名为剪刀+细胞。并进一步分析了剪刀+细胞与微环境之间的细胞-细胞通讯网络。此外，利用伪时间轨迹分析和基因组变异分析，根据决定分化轨迹的标志基因确定了 27 个基因的促 LNM 特征。该特征包括与细胞增殖和迁移（ERO1A、HMGB3、GPX3、SAA1）、铁变态反应（C15orf48、LCN2）、免疫微环境（CCL20、CXCL8）、上皮-间质转化（AREG）等相关的基因。此外，该研究还进一步纳入了TCGA LUAD队列进行验证，结果显示pro-LNM特征与N分期有显著相关性，对LUAD的生存有良好的预测能力，这表明它可能是预测LUAD LNM的一种有前途的生物标志物。最后，根据癌细胞系的药物敏感性数据，我们发现厄拉斯汀和吉非替尼可以通过靶向剪刀+细胞抑制LNM，这为LUAD的治疗提供了新的思路。

研究意义

本研究利用克隆进化和转录轨迹分析，基于 scRNA-seq 数据首次揭示了 LUAD 中 LNM 的潜在遗传驱动因素。表征了 LUAD 肿瘤微环境的免疫格局，并鉴定了与 LNM 相关的恶性 上皮细胞（ECs ）亚群，命名为剪刀细胞。根据剪刀细胞中差异表达的基因，构建了预测LNM的pro-LNM特征，并利用TCGA LUAD队列进一步验证了该特征，结果显示该特征对早期识别LNM高风险患者具有良好的预测能力。最后，还预测了LNM高风险患者的潜在治疗药物，为LUAD患者的进一步治疗发展提供了新的启示。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.18632/aging.204890

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。