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【Science子刊】再添神药!浙江省肿瘤医院合作开发抗癌新药,可显著抑制三阴性乳腺癌生长

首页 » 《转》译 2023-05-17 转化医学网 赞(2)
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导读
导读:三阴性乳腺癌(TNBC)仍然是最致命的乳腺癌形式,迫切需要有效的靶向治疗来改善不良预后。本研究报告了一种合理设计的抗体药物偶联物(ADC),用于治疗晚期和难治性TNBC。

近日,浙江省肿瘤医院郭鹏和波士顿儿童医院Marsha A. Moses共同在《Science Advances》 发表了题为“A rationally designed ICAM1 antibody drug conjugate eradicates late-stage and refractory triple-negative breast tumors in vivo”的研究论文。该研究研发了一种合理设计的抗体药物偶联物(ADC),用于治疗晚期和难治性TNBC。该研究发现细胞间粘附分子-1 (ICAM1)是TNBC中过表达的细胞表面受体,可有效促进受体介导的抗体内化。


https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq7866

该研究构建了四个使用不同化学连接物和弹头的ICAM1 ADC,并比较了它们在体外和体内对多种人类TNBC细胞系以及一系列标准、晚期和难治TNBC体内模型的有效性。一种ICAM1抗体通过蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸连接物与单甲基auristatin E (MMAE)偶联,由于其出色的疗效和安全性,被确定为最佳的ADC配方,代表了TNBC治疗的有效ADC候选药物。

研究背景

 01 

晚期难治性三阴性乳腺癌(TNBC)是改善乳腺癌患者临床预后的核心挑战。2021年,美国估计有28,000多名患者被诊断为TNBC,占乳腺癌发病率的10%至15%。TNBC在非西班牙裔黑人女性、40岁以下的年轻女性和携带乳腺癌1型或2型(BRCA1/2)基因突变的女性中更为普遍。此外,晚期或难治性TNBC肿瘤患者对一线化疗反应较差,不幸的是,由于缺乏这些分子靶点的表达,对既定激素和人表皮生长因子受体2 (HER2)靶向治疗没有反应。因此,目前TNBC患者的5年生存率低于77%,大大低于其他类型乳腺癌患者90%以上的生存率。

虽然包括聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂(如奥拉帕尼和塔拉唑帕尼)和免疫检查点抑制剂(如atezolizumab和pembrolizumab)在内的少数靶向治疗已被批准用于TNBC,但由于BRCA1/2突变率有限或程序性死亡配体1表达有限,它们的临床益处仅限于TNBC患者的一小部分(约20 - 30%)。抗体药物偶联物(ADC)是一类新兴的免疫化疗药物,其特点是单克隆抗体通过化学连接物与细胞毒性药物(弹头)偶联。

ADC的单克隆抗体作为肿瘤归巢配体,引导其弹头选择性地消融抗原过表达的肿瘤,同时保留正常组织。这种方法在多种癌症中显示出良好的临床疗效。鉴于目前TNBC治疗方式的预后差和疗效不佳,确定以前未知的药物靶点和开发更有效的ADC用于TNBC治疗仍然是一个迫切和未满足的需求。

细胞间粘附分子-1 (ICAM1)是一种细胞表面糖蛋白,在炎症损伤、病毒感染和肿瘤发生过程中调节细胞间粘附。我们之前通过对G蛋白偶联受体信号蛋白的无偏性和定量筛选,发现ICAM1是TNBC细胞表面标记物。ICAM1中和抗体已被研究作为一种潜在的癌症治疗药物;然而,单独阻断ICAM1信号级联尚未产生令人满意的临床疗效。

研究过程

 02 

研究人员报告了一种合理设计的ADC IC1-MMAE的发展,作为体内治疗晚期和难治性TNBC肿瘤的有效靶向治疗。

本研究结果提供了使用ICAM1作为TNBC有效ADC靶点的第一个实验证据。与传统药物靶点不同,ICAM1作为ADC靶点不仅需要其在TNBC细胞表面高过表达、正常器官低表达才能识别肿瘤,还需要TNBC细胞表面过表达的ICAM1通过受体介导的内噬作用促进ICAM1 ADC进入细胞。因此,在本研究中,研究人员定量测定了人类TNBC和正常乳腺细胞中ICAM1的过表达水平及其细胞内化率。

除了ADC靶点选择外,ICAM1 ADC开发的另一个关键因素是针对TNBC肿瘤微环境优化ADC接头和弹头。在这项研究中,研究人员通过构建一组具有四种不同临床验证的连接体和弹头的ICAM1 ADC,进行了无偏倚的ADC配方筛选,然后比较了它们对多种TNBC细胞系的体外疗效,以及在标准、晚期和难治TNBC动物模型中的体内疗效。在四种被测试的ICAM1 ADC中,研究人员发现具有蛋白酶可切割连接体和微管抑制剂战斗部的IC1-MMAE是治疗TNBC的最佳配方,因为它对TNBC肿瘤的完全和持久消退和根除具有最高和一致的疗效。

研究人员还研究了IC1-MMAE在表达ICAM1的正常器官和组织中的靶向/非肿瘤毒性。鉴于ICAM1通常被认为是人类血管中的炎症生物标志物,研究人员之前量化了ICAM1在正常人脐静脉内皮细胞和微血管内皮细胞上的表面表达水平,发现其比人类TNBC细胞低8- 81倍目前的研究中,提供的体内实验证据,表明在1至10 mg/kg剂量的全身IC1-MMAE治疗中没有观察到肝脏和肾脏毒性。然而,鉴于物种差异,这些结果可能不能准确地转化为人类患者,仍然需要在非人类灵长类动物中进行毒理学安全性评估。


ICAM1 ADC显著抑制难治性TNBC肿瘤生长

研究意义

 03 

总之,本研究为开发和测试一种有前途的ADC候选药物提供了关键的见解,以解决目前TNBC治疗中仍未满足的需求。鉴于IC1-MMAE在减轻TNBC动物模型的早期和晚期以及难治性肿瘤方面取得令人鼓舞的功效, IC1-MMAE作为TNBC靶向治疗的有前途的ADC候选药物值得进一步探索。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq7866

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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